Диакон Олимпиодор Александрийский (VI в.) составил обширный комментарий, охватывающий «Книгу пророка Иеремии», «Плач Иеремии» и «Послание Иеремии» (не опубликовано; рукопись IX–X вв.). Несмотря на несомненное оригеновское влияние, для комментария Олимпиодора Александрийского характерно стремление понять пророчества буквально. Так, хотя в Иер. 11:19 непорочный агнец в согласии с традицией и со ссылкой на песни Раба Господня Ис. 42:2 и Ис. 53:7 – это образ Христа, «древо в хлебе» в Септуагинте (LXX), понимаемое большинством авторов как прообраз креста распятия, Олимпиодор Александрийский считает ядовитой травой, которая принесёт пророку страдания. Далее следует примечание о христологическом содержании данного пророчества: на кресте был пригвождён Хлеб жизни. Иерониму Стридонскому принадлежит комментарий на 32 главы книги. По мнению исследователей, для экзегезы Иеронима характерны: отказ от аллегорического толкования в пользу исторического, критика оригеновского и пелагианского пониманий пророчеств Иеремии. Он отдаёт предпочтение еврейскому тексту, текст Септуагинты (LXX) он считал испорченным переписчиками. Иероним Стридонский критикует ряд традиционных мнений, например, известное уже Иринею Лионскому понимание Иер. 17:9 как пророчества о тайне двух природ во Христе, следующее из ошибочного, по мысли Иеронима, текста Септуагинты (LXX). Пророчества рассматриваются Иеронимом Стридонским, в первую очередь, в их историческом контексте (Иер. 24:1–10; 18:18–23; 13:18), и только места, имеющие очевидный переносный смысл, получают христологическое и экклезиологическое истолкование. Слова пророка о кротком агнце в согласии с церковной традицией Иероним Стридонский понимает как указание на распятие Христа (Иер. 11:19); ряд других мест (Иер. 3:14, 17; 14:9; 15:17; 16:16) также являются пророчествами о Христе. Очень осторожно Иероним Стридонский использует традицию еврейской аггады и, возможно, Таргума на Иеремию. Афанасий I Великий в «Слове о воплощении Бога Слова» (около 318 г.) использует известные уже доникейским авторам интерпретации ряда стихов «Книги пророка Иеремии»: образ агнца, ведомого на жертвенное заклание, как пророчество о казни Мессии (Иер. 11:19); источник живой воды, противопоставляемый разбитым водоёмам, как символ Бога, ибо Бог как Источник не может быть без воды (это «сущность Источника»), поэтому арианское «было, когда Сын не был» равно утверждению, что Бог как Источник иссяк, не имел жизни и премудрости (Иер. 2:13; 17:13). С помощью «Книги пророка Иеремии» Афанасий Великий не только иллюстрирует догматические положения, но и формулирует аргументы, опровергающие арианское понимание Писания. Если, по мнению ариан, на тварность Христа указывает глагол из Притч. 8:22 («Господь имел меня началом пути Своего, прежде созданий Своих...»), то Афанасий Великий, основываясь на Иер. 31:22 (в LXX текст стоит в Иер. 38:22), а также опираясь на Пс. 101:19; 50:12 и Еф. 2:15; 4:24, показывает, что глагол «создавать» вовсе не заставляет делать вывод о «сотворённости» Сына, но лишь указывает на сотворённость Его «человечества, которому свойственно быть созданным». Иер. 1:5а (об избрании пророка ещё во чреве матери) вместе с другими библейскими текстами используется в качестве доказательства догматического положения, согласно которому только через вочеловечение Логоса человек спасён от смерти.