Архимандрит Пётр (Смелич) получил должность в Синоде, в 1725 г. был переведён в Александро-Невскую лавру, в 1736 г. хиротонисан во архиепископа Белгородского. В то же время Московский Симонов монастырь не избежал конфискационных мер. Исследователи полагают, что политика царя Петра I по отношению к монастырю была двойственной. С одной стороны, он выделял его (как и другие знаменитые обители) среди церковных организаций, с другой – при столкновении интересов монастыря и казны отдавал предпочтение последним. При учреждении в 1740 гг. Московской епархии Московский Симонов монастырь оказался ставропигиальным, т.е. подчинялся Синоду через Московскую синодальную контору. В ходе секуляризации 1764 г. Московский Симонов монастырь был удостоен первого класса, но потерял почти все земельные владения. Никаких действий против секуляризации монастырь не предпринял, напротив, в нём в 1763 г. содержался под стражей её противник – митрополит Ростовский и Ярославский Арсений (Мацеевич). Число братии в XVII – середине XVIII вв. колебалось примерно от 40 до 100 человек. Обитель закрывалась в начале 1670 гг. в связи с чумным бунтом и в 1788–1795 гг. В 1812 г. Московский Симонов монастырь заняли французские войска; среди братии потерь не было, но постройки пострадали. С конца XVIII в. жизнь монастыря находила отражение в художественной литературе (в произведениях Николая Михайловича Карамзина, Михаила Юрьевича Лермонтова, Ивана Ивановича Лажечникова, Николая Дмитриевича Иванчина-Писарева). В Московском Симоновом монастыре по штату проживали около 30 человек, а с учётом внештатных – около 50 насельников. В начале XX в. при монастыре функционировали церковноприходская школа и общество трезвости. Экономическую базу Московского Симонова монастыря составляли штатная сумма, пожертвования, процент с капитала, сдаваемые в оброк земельные участки и постройки, плата за погребения в монастырском некрополе. В конце XIX – начале XX вв. имело место отчуждение монастырской земли под строительство железнодорожных путей с выплатой компенсации за неё. После 1917 г. монастырские здания использовались братией и общиной верующих на правах аренды. Среди настоятелей исследователям известен архимандрит Пётр (Руднев; впоследствии архиепископ Самарский), призывавший братию к монастырской дисциплине и строгости богослужений, но не нашедший поддержки у группы монахов, которых возглавил ризничий игумен Антонин (Чубаров?). Конфликтная ситуация разбиралась Патриархом Московским и всея России Тихоном, архиепископом Иларионом (Троицким), Петром (Полянским). Богослужения в Московском Симоновом монастыре совершались до конца 1920 гг., когда в Московском Симоновом монастыре разместился Музей древней архитектуры, во главе которого стояли историк-искусствовед Василий Иванович Троицкий, а позднее – Пётр Дмитриевич Барановский. В 1927 г. был издан научно-популярный очерк-путеводитель по музею-монастырю. В 1930 г. музей был закрыт, а бо́льшая часть построек (собор, колокольня, надвратные храмы, основная часть периметра монастырских стен и зданий) снесена. В конце 1980–1990 гг. была восстановлена приходская жизнь в храме Рождества Пресвятой Богородицы в Старом Симонове и на месте Успенского монастыря.