Согласно сведениям Вкладной и кормовой книги, частично подтверждённым некоторыми монастырскими актами, в основании и благоустроении Московского Симонова монастыря участвовали представители рода Ховриных (Григорий Ховра, его сын Владимир Григорьевич Ховра и их потомки), которые и позднее в течение более чем 300 лет были с ним тесно связаны. После того как основатель и первый настоятель обители святой Феодор возглавил Ростовскую кафедру, архимандритом Московского Симонова монастыря был поставлен преподобный Кирилл Белозерский, который позднее в том числе по причине отсутствия единомыслия среди братии ушёл на Белоозеро и основал там свой монастырь. Вместе с преподобным Кириллом на Белоозеро ушёл и другой насельник Московского Симонова монастыря – преподобный Ферапонт. Автор Жития преподобного Кирилла Белозерского, а также преподобный Иосиф Волоцкий в своей духовной грамоте свидетельствуют о некоторых нестроениях среди братии обители в конце XIV – первой половине XV в. и в то же время о стремлении поставить под контроль великокняжеской власти жизнь монастыря. Архимандрит Геронтий (впоследствии митрополит Московский и всея Руси) подписал послание духовенства князю Дмитрию Георгиевичу Шемяке от 29 декабря 1447 г., призывающее его подчиниться великому князю Василию II Васильевичу Тёмному («Акты исторические», том 1). Как полагают исследователи, в ответ великий князь Василий II Васильевич щедро отблагодарил монастырь: 4 января 1448 г. на имя архимандрита Геронтия выдал жалованную несудимую грамоту, подтверждавшую имевшиеся ранее жалованные грамоты, сгоревшие во время пожара 1445 г. («Акты социально-экономической истории Северо-Восточной Руси конца XIV – начала XVI вв.», том 2). Фактически за монастырём были закреплены все принадлежавшие ему владения (конкретно не перечисленные), на которые были утрачены правоустанавливающие документы. Уже будучи Московским митрополитом, Геронтий во время конфликтов с великим князем дважды оставлял кафедру и удалялся в Московский Симонов монастырь – в 1481 и 1484 гг. («Полное собрание русских летописей», том 6выпуск 2). Многие насельники монастыря в XIV–XV вв. становились архиереями: Михаил (1383 г., Смоленская кафедра), Феодор (до 1390 г., Ростовская кафедра), Сергий (Азаков; начало XV в., Рязанская кафедра), Иларион (1406 г., Коломенская кафедра), Иона (до 1431 г., Рязанская кафедра, с 1448 г. – митрополит), Геронтий (около 1453 г., Коломенская кафедра, с 1473 г. – митрополит), Нифонт (1484 г., Суздальская кафедра), Зосима (Брадатый; 1490 г., митрополит Московский и всея Руси). В первой трети XVI в. монастырь не оказался в стороне от полемики иосифлян и нестяжателей. Среди его настоятелей были как родственники и/или ученики преподобного Иосифа Волоцкого (Вассиан II (Санин), Кассиан, Герасим (Замыцкий)), так и «нейтральные» архимандриты (Варлаам). В монастыре проживали и представители нестяжателей (монах Вассиан (Патрикеев), преподобный Максим Грек). В источниках не сохранились сведения об активном участии монастырских настоятелей в церковной полемике.