Настоятельство сначала было игуменское, а с августа 1652 г. – архимандритское. Первым из настоятелей между 22 февраля 1427 г. и 29 сентября 1455 г. упоминается игумен Арсений. Имя его преемника Прохора приведено в подтвердительной жалованной тарханно-несудимой и заповедной грамоте 29 сентября 1455 г., полученной Московским Богоявленским монастырём от Дмитровского князя Юрия Васильевича. В марте 1471 г. игумен Прохор был хиротонисан во епископа Сарского и Подонского. В 1467 г. игуменом назван Антоний I, в 1478/1479 г. – Досифей, в 1482/1483 г. – Киприан, между 1 января 1486 г. и 31 декабря 1488 г. – Антоний II. 25 марта 1493 г. в обители не было игумена, позднее им стал Трифон (Дубина), который 14 июля 1499 г. был хиротонисан во епископа Сарского и Подонского. С 1499 г. игуменом был Герасим Поповка, родной брат переводчика и книжника Дмитрия Герасимова. В синодике Московского Богоявленского монастыря, заведённом в 1598 г., при игумене Иове, поминались настоятели Иона, Феодосий, Иосиф, Епифаний, Симеон (дважды), Сергий, Феодосий, Епифаний, Варлаам. Большинство имён этой записи исследователи отождествляют с именами игуменов XVI в., известных исследователям по другим источникам (за исключением Епифания и Сергия). Этих игуменов нет и в самом раннем списке синодика Московского Богоявленского монастыря, заведённом в 1570–1580 гг. Поэтому данных игуменов исследователи не считают первыми настоятелями Московского Богоявленского монастыря. Исследователи отмечают, что в поздней исторической традиции утверждается, что одним из первых игуменов Московского Богоявленского монастыря был преподобный Стефан Радонежский, но в ранних синодиках имени игумена Стефана нет. На территории Московского Богоявленского монастыря находились деревянный собор с двумя престолами: в честь Богоявления и в честь Благовещения Пресвятой Богородицы, кельи. Вскоре постройки сгорели. Согласно историческому предисловию к Копийной книге, незадолго до кончины великий князь Иван I Данилович Калита заложил в обители каменный Богоявленский собор, а после его смерти постройку храма в начале 1340 гг. продолжил московский тысяцкий Протасий. В возведении монастыря значительную роль играли Вельяминовы: тысяцкий Василий Васильевич (погребён в Московском Богоявленском монастыре), окольничий Тимофей Васильевич и Полиевкт Васильевич, отец Евпраксии (Евфросинии), жены Дмитровского князя Петра Дмитриевича (первое неоспоримое актовое упоминание каменного храма содержит именно её духовная). Топонимическая привязка Московского Богоявленского монастыря в источниках с течением времени менялась. Самая ранняя – «Богоявленский монастырь, что на Москве на посаде» (приблизительно до 1547 г.). После этого его стали именовать «Богоявленский монастырь, что на Москве за Торгом». Иногда уточнялось: «в Китай городе». Смена привязки была обусловлена тем, что на посаде между Московским Богоявленским монастырём и Кремлём в западной части стен возник Торг. В августе 1382 г., во время набега хана Тохтамыша, был уничтожен почти весь Китай-город, но Московский Богоявленский монастырь, согласно введению Копийной книги, уцелел. По легенде, хан велел сжечь монастырь, но он не сгорел. Этот факт был оценен современниками как чудо. Однако новые пожары не пощадили обитель.