Однако поездка в Рим не состоялась из-за путешествия на Кипр Калофера, друга Димитрия Кидониса, на поддержку которого он рассчитывал. Весной 1391 г., несколько недель спустя после смерти Иоанна V, Димитрий Кидонис возвращается в Константинополь. Новый император Мануил II Палеолог, который отбыл в Малую Азию на военную кампанию 1391–1392 гг. и написал за это время пять писем Димитрию Кидонису, по мнению исследователей, не одобрял богословские взгляды своего бывшего учителя, но относился к нему с большим уважением, ценя его научные познания, литературный талант и политический опыт. Последние годы, проведённые в Константинополе, Димитрий Кидонис при помощи юного ученика Мануила Калеки посвятил разбору своего литературного наследия, вторично отобрав 320 писем, заслуживающих публикации (первое издание их было осуществлено в 1372–1373 гг.), и произведя в них некоторые исправления и стилистические улучшения. Другим молодым человеком, который находился в тесном контакте с Димитрием Кидонисом в эти годы, был доминиканский монах Максим Хрисоверг. Из письма Георгия Гемиста Плифона к Виссариону Никейскому исследователи делают вывод, что Плифон во время пребывания в Константинополе имел контакты с Димитрием Кидонисом, благодаря чему мог изучать сочинения Фомы Аквинского в переводе Димитрия Кидониса. Судя по письму 410, в 1390 г. Димитрий Кидонис был уже больным стариком, жившим в затворе, страдавшим от болезней, которые не позволяли ему ходить и спать, и ожидавшим каждый день смерти. В начале осени 1396 г. Димитрий Кидонис покидает Константинополь вместе с Маниулом Хрисолором и направляется в Венецию. Причиной отъезда были не только победа Баязида при Никополе и давнее желание Димитрия Кидониса уехать в Италию, но и религиозные мотивы – новое преследование антипаламитов. По предположению Т. Ганку, данная мера была принята православной партией в качестве очередного внутреннего «противоядия» внешней политике, чтобы не допустить усиления латинофронов. Весной-летом 1396 г. были организованы показательные процессы против Константина Асаня, который после доноса в синод произнёс в феврале-марте 1396 г. исповедание веры с отвержением ереси Варлаама и Акиндина, и против ученика Димитрия Кидониса Мануила Калеки, который не согласился прочитать исповедание веры в требуемом виде и, попросив отсрочки, больше не явился на синод и эмигрировал, в результате чего был отлучён от церкви. По мнению исследователей, в связи с делом Мануила Калеки в июле 1397 г. от иеромонаха Иоасафа было потребовано письменное осуждение антипаламитских ересей. Таким образом, Димитрий Кидонис, как и Мануил Калека, предпочёл изгнание отречению от своих убеждений и веры. О том, что он был вынужден отправиться в Италию вследствие гонений, свидетельствует Маниул Калека в своих письмах, расценивая пребывание своего учителя за границей как изгнание в связи с преследованиями антипаламитов. Латинский архиепископ Иоанн III в сочинении «Libellus de notitia orbis», написанном в 1404 г., повествуя об обычае греков предавать анафеме в первую неделю Великого поста латинян и всех христиан, обратившихся в католичество, говорит, что среди последних «был один учёный (doctor), бывший у них чем-то вроде второго Златоуста, который, вместе со многими обратившись в католическую веру, изучил латинский язык, т.е. грамматику, и перевёл книги против язычников св. Фомы. В конце концов, он сам и все его последователи, публично анафематствованные и изгнанные и прибывшие в Италию, много пострадали ради веры».