О жизни последнего из великих отцов Восточной Церкви известно немного. Родился он около 675 г. в Дамаске, который находился тогда под властью арабов. Его родители были знамениты богатством, древностью рода и благочестием. Отец, Сергий Мансур, исполнял при халифе Абд аль-Малике должность главного казначея, поэтому как член этой семьи Иоанн носил еще и арабское имя Мансур. Иоанн глубоко изучил богословие и греческую философию. Поступив позже на службу, он быстро возвысился благодаря своим блестящим способностям, вскоре стал ближайшим советником и министром при халифе Хишаме и фактически управлял Дамаском.

Иоанн откликнулся на иконоборческие гонения Льва Исавра тремя посланиями («Словами», как тогда говорили), в которых писал, что запрет Моисея «делать всякое подобие» Божества имел временное значение и был воспитательной мерой для пресечения склонности евреев к идолопоклонству. Но с началом христианской эпохи воспитание кончилось, и в царстве благодати не весь Закон сохранил силу. Иконоборчество было для Иоанна равносильно нечувствию Богочеловеческой тайны. Конечно, Бог, по чистейшей духовности Своего естества, невидим и потому неизобразим. Однако по благости Своей Бог открыл Себя людям в Боговоплощении, сделавшись таким образом видимым и изобразимым. Поэтому никакого идолопоклонства в почитании икон нет и не может быть, ибо христиане поклоняются «не естеству дерева и красок», но «образу Воплотившегося», через который поклоняются Самому Христу.

Находясь вне пределов досягаемости византийских властей, Иоанн разослал различным христианским Церквам много посланий в защиту иконопочитания. Уязвленный ими император повелел найти какое-нибудь из посланий Иоанна, написанное его собственной рукой, а затем приказал опытным писцам подделать его почерк. Те составили как бы от имени Дамаскина письмо к императору Льву, в котором он якобы обещал при удобном случае передать Дамаск в руки христиан. Это письмо Лев переслал в Дамаск халифу; тот пришел в ярость и приказал отсечь Иоанну правую руку. Легенда повествует о том, что Дамаскин, взяв усеченную руку, стал молиться перед иконой Богоматери, а потом заснул. Во сне он увидел, как Богоматерь с иконы сказала ему: «Рука твоя теперь здорова, не скорби об остальном, но усердно трудись ею – сделай ее тростью скорописца». Проснувшись, Иоанн увидел свою руку исцеленной. Когда халиф узнал об этом чуде, он понял, что Иоанн стал жертвой клеветы, и предложил ему вернуться к себе на службу, но Дамаскин отказался. Оставив доходную службу, он удалился в монастырь Саввы Освященного под Иерусалимом и постригся там в монахи. Надо думать, что Иоанн просто понял свое призвание, которое легче было реализовать в монастыре.

По уставу обители Саввы Освещенного каждый вновь прибывший инок должен был поступить под надзор опытного в духовной жизни старца. Игумен стал искать такого наставника для Иоанна, но большинство монахов отказались, не желая быть учителем человека, чья ученость была известна всему Востоку. Наконец, один из них согласился наставлять Иоанна и, прежде всего, решил отучить его от мирской гордыни: запретил ему писать послания и даже вести разговоры о светских науках. Иоанн повиновался этому запрету и стал добросовестно исполнять все возложенные на него поручения. Однажды старец велел ему отнести корзины на дамасский рынок и продать их там, хотя и знал, что Иоанну тяжело заниматься таким презренным делом в городе, где все хорошо помнили его величие. Иоанн беспрекословно исполнил это поручение. Отдохновение же он находил в церковной поэзии и в короткий срок сочинил несколько надгробных тропарей, отличавшихся исключительной трогательностью (многие из них до сих пор употребляются при отпевании умерших).