На восточном направлении в первое десятилетие после Крестового похода византийская политика также переживала упадок. Тем не менее, теснимые всё сильнее мусульманами крестоносные государства нуждались в союзниках. В 1150 г., когда Антиохийское княжество и Эдесское графство одновременно лишились правителей, Мануил I Комнин попытался вмешаться в ситуацию, выкупил у графини Беатрисы Эдесской оставшиеся в её власти крепости в Сирии, а ко двору княгни Констанции направил своего кесаря Иоанна Рожера. Инициатива Мануила I Комнина завершилась неудачей, т.к. приобретённые крепости византийцы не успели обеспечить защитой, и они были вскоре захвачены Нур ад-Дином, а Иоанн Рожер был вынужден покинуть Антиохию, после того как Констанция вышла замуж за Райнальда де Шатильона, который и стал новым графом. В начале 1150 гг. значительная часть прежних завоеваний в Киликии, в том числе Тарс, была отвоёвана армянским князем Торосом II Рубенидом, который бежал из византийского плена и нанёс тяжёлое поражение Андронику Комнину близ Мопсуестии (Мамистры). Византийцы уверенно контролировали лишь Селевкию (ныне Силифке, Турция) и несколько других приморских крепостей. В 1156 г. Райнальд Антиохийский и Торос II Рубенид совершили нападение на византийский Кипр и разграбили там ряд гаваней, захватили в плен дук Иоанна Комнина и Михаила Врану и большое число других местных жителей, получив с них значительные суммы в качестве выкупа. Это нападение было воспринято Мануилом I Комнином как прямой вызов Византии со стороны мелких государств, лишь временно избавившихся от опеки и угрозы империи. Осенью 1158 г. Мануил I Комнин начал большой поход со своими главными силами в Киликию и Сирию. Готовясь к этому предприятию, Мануил I Комнин в 1157 г. привлёк на свою сторону иерусалимского короля Балдуина III, который женился на племяннице Мануила I Комнина Феодоре, в качестве приданого за которой Балдуин получил 100 тыс. золотых номисм. После начала наступления Мануила I Комнина  в Киликию ни Торос II Рубенид, ни Райнальд Антиохийский сопротивляться армии Мануила I Комнина не могли, и оба вскоре принесли Мануилу I Комнину вассальную присягу. В ноябре 1158 г. византийцы вновь заняли Киликию. Торосу II Рубениду была сохранена часть его владений, существенно сокращённых за счёт нескольких стратегически важных крепостей. Райнальд же Антиохийский был принят Мануилом I Комнином в Мопсуестии, был им прощён и должен был стать важнейшим союзником Мануила I Комнина на Востоке и принять в Антиохии православного патриарха. Позднее по разным причинам крестоносцы вновь отказались от приезда архипастыря из Константинополя. 12 апреля 1159 г. Мануил I Комнин совершил триумфальный въезд в Антиохию, сидя на коне, которого под уздцы вёл князь Райнальд Антиохийский. В течение восьми дней в Антиохии происходили празднования с пирами и турнирами. Мануил I Комнин раздавал щедрые дары местной знати и народу.