Второй Крестовый поход (1147–1149 гг.; см. ст. Крестовые походы) стал неожиданностью для Византии и серьёзно нарушил политические расчёты Мануила I Комнина. В последующие почти десять лет основное внимание Мануил I Комнин уделил налаживанию отношений с крестоносцами, с поддерживавшими их европейскими государствами и преодолению невыгодных для Византии последствий Крестового похода. Летом 1147 г. на Балканы пришло войско немецких крестоносцев во главе с императором Конрадом III, участником второго Крестового похода. Византийцы пытались препятствовать грабежам рыцарей на своей земле, что вскоре привело к стычкам и настроило византийцев и крестоносцев враждебно. Византийцы фактически оборонялись от войска Конрада III, позволяя рыцарям двигаться только по согласованным маршрутам. В начале осени 1147 г. Конрад III был переправлен Мануилом I Комнином в Малую Азию, где вскоре был разбит тюрками. Мануил I Комнин предлагал военную помощь крестоносцам в Малой Азии, но получил отказ. Одновременно враждебность европейцев и возможность их союза против Византии подтвердились после нападения летом 1147 г. флота короля Рожера II Сицилийского на греческом побережье и захвата им Корфу (Керкиры). Французское крестоносное войско короля Людовика VII подошло к Константинополю в конце осени 1147 г. Людовик VII стремился сохранять дружественные отношения с Мануилом I Комнином и отвергал предложения некоторых своих сеньоров поддержать сицилийцев и вступить с Византией в войну. Мануил I Комнин торжественно принял Людовика VII и вскоре переправил его войска в Малую Азию, где под Никеей они соединились с остатками войска Конрада III. Раненый Конрад III вскоре вернулся в Константинополь и провёл при дворе Мануила I Комнина зиму 1147/1148 гг., а весной отправился на Святую землю морским путём. После фактической неудачи второго Крестового похода, возвращаясь в Европу, осенью 1148 г. Конрад III вновь встретился с Мануилом I Комнином в Фессалонике; союз между двумя империями был упрочен. Конрад III выражал готовность выступить против Сицилии одновременно с византийцами. В 1148/1149 г. был заключён брак между племянницей Мануила I Комнина Феодорой и племянником Конрада III Генрихом Бабенбергом, герцогом Австрийским. Весной 1150 г. также велись переговоры о династическом браке между принцем Генрихом Германским и одной из родственниц Мануила I Комнина. Однако брак так и не состоялся (как полагают исследователи, из-за смерти Генриха в 1151 г.). Союз Мануила I Комнина с Германией также оказался непрочным. После смерти Конрада III в 1152 г. его преемник император Фридрих I Барбаросса уже не стремился поддерживать столь же тёплые отношения, видя в Мануиле I Комнине соперника немецкому влиянию в Италии и Венгрии.