Внешняя политика Мануила I Комнина на протяжении всего правления была очень активной. Правительство Мануила I Комнина взаимодействовало с большинством стран и владений христианской Европы, с крестоносцами и мусульманами на Ближнем Востоке. В отдельные периоды Мануил I Комнин обращал наибольшее внимание на какое-либо одно из направлений (Восток или Запад и т.п.), и, добившись успехов, быстро разворачивал свои дипломатические и военные силы на решение других задач. Таким образом, ему удалось одержать множество частных побед в отношениях с разными странами, но укрепить положение Византии принципиально он так и не смог. В середине 1140 гг. интересы Мануила I Комнина были сосредоточены, в основном, на ближневосточных проблемах. Его первыми целями были отвоевание земель центральной Малой Азии у сельджуков, а также контроль над Антиохийским княжеством крестоносцев. Уже весной 1143 г., продолжая политику отца, Мануил I Комнин вёл переговоры с антиохийцами и требовал передать город Византии. В 1144 г. византийское войско и флот (командующие Андроник и Иоанн Кондостефаны, Просух, Дмитрий Врана) атаковали северные области Антиохии и овладели несколькими крепостями в Киликии. Почти одновременно с византийцами активизировал свои нападения эмир Мосула Имад ад-Дин Зенги, который в декабре 1144 г. захватил у крестоносцев Эдессу. Устрашённый положением своего государства, в 1145 г. князь Раймунд Антиохийский совершил поездку в Константинополь, где у гроба императора Иоанна II подтвердил свою вассальную преданность Мануилу Комнину, а также согласился принять в Антиохии православного патриарха (этот пункт договора не был реализован). В 1145 г. Мануил I Комнин развязал войну против Иконийского султаната. Укрепив границу в Вифинии, в 1146 г. Мануил I Комнин продвинулся к югу от горного массива Олимп Вифинский, одержал победу в бою при Акроине и вскоре подошёл к окрестностям Икония. Сражение рядом с городом не принесло решительного результата, а к осаде Икония Мануил I Комнин был не готов. Начав отход, он нанёс ещё несколько поражений сельджукам, но в бою у истока реки Меандр (Фригия) был ранен стрелой в ногу. В 1147 г. Мануил I Комнин продолжил борьбу с султанатом и стал готовить осаду Икония. Однако его планы были нарушены известиями о подготовке второго Крестового похода в Западной Европе, и к лету 1147 г. Мануил I Комнин заключил 12-летний мир с иконийским султаном Масудом I, удержав за собой ряд незначительных территорий. Войне сопутствовало заключение союза с эмиром Севастии (Сиваса) Ягибасаном Данишмандидом, который в это время признал себя вассалом Мануила I Комнина и выпускал монеты с изображением императора и упоминанием о себе как о рабе Мануила I Комнина.