Отношения Мануила I Комнина с Русью оставались, в основном, эпизодическими. Отдалённые северные княжества не привлекали особого внимания византийского правительства, будучи по большей части сферой интересов Константинопольской церкви. О вмешательствах Византии в междоусобные войны русских князей у исследователей сведений нет. Вскоре после начала своего правления Мануил I Комнин заключил договор с Галицким князем Владимиром Володаревичем, по которому за Галичем признавалось право владения землями до Дуная (вдоль рек Днестр и Прут). В византийских источниках князь упомянут как мирный сосед Византии. Наиболее значительным союзником Мануила I Комнина на Руси был Галицкий князь Ярослав Владимирович Осмомысл, который неоднократно поддерживал походы византийцев против Венгрии во второй половине 1150 гг. и в 1160 гг. Результатом союза с Византией для Галицкого княжества стало признание Константинополем владений княжества по Днестру и Пруту. В 1164–1165 гг. Андроник Комнин, двоюродный брат Мануила I Комнина, неоднократно конфликтовавший с императором, бежал из Византии на Русь и был принят в Галиче князем Ярославом Владимировичем. Однако вскоре Мануил I Комнин помирился с Андроником и разрешил ему вернуться в Константинополь. Князь Владимиро-Суздальский и Киевский Юрий (Георгий) Владимирович Долгорукий в 1150 гг. считался союзником Мануила I Комнина. В Никоновской летописи сохранилось сообщение о договоре, который был заключён в 1163/1164 г. между Мануилом I Комнином и князем Андреем Юрьевичем Боголюбским о том, чтобы одновременно праздновать 1 августа победу византийцев над тюрками и русских над камскими болгарами («Полное собрание русских летописей», том 9). Исследователям неясно, какая именно победа Мануила I Комнина имелась в виду. В начале 1160 гг. отношения несколько осложнялись стремлением князя Андрея Юрьевича вывести свои владения из церковной юрисдикции Киевской митрополии. Мануил I Комнин в этой ситуации поддерживал Константинопольскую церковь и патриарха Луку Христоверга (1157 – 1169/1170 гг.), который противился намерениям князя Андрея Юрьевича. В Новгороде (по мнению исследователей, на рубеже XV и XVI вв.) возникла легенда, которой с Мануилом I Комнином связывалось происхождение иконы «Спас Златая Риза» (древнейший вариант ныне в Успенском соборе Московского Кремля). Считалось, что икона была написана самим Мануилом I Комнином, и часто называлась «Спас царя Мануила». Синод Русской церкви в 1735 г., а затем и современные исследователи признали легенду недостоверной.