Кроме того, в общественном мнении европейцев неудачи второго Крестового похода во многом воспринимались как результат нейтральной позиции Византии, которая трактовалась как предательство. В конце 1140 гг. основные усилия Мануила I Комнина были направлены на противостояние с Сицилией. Нуждаясь в союзниках на море, Мануил I Комнин призвал на помощь венецианцев и в октябре 1147 г. распорядился расширить территорию венецианского торгового квартала в Константинополе. Уже в 1148–1149 гг. он организовал походы на Балканы, в результате которых после многомесячной осады удалось отвоевать Корфу. Тем не менее, сицилийский флот продолжал нападения на побережья, а в 1149 г. прорвался в Мраморное море и некоторое время крейсировал неподалёку от Константинополя. Кроме того, Мануил I Комнин столкнулся с тем, что власть Византии на Балканах после походов крестоносцев пошатнулась. В это же время Мануилу I Комнину пришлось отражать крупный набег половцев (куман) на Дунае, а также подавлять восстание сербского вассального княжества Рашка, которое поддерживала Венгрия. Жупан Сербии Урош II вскоре вновь признал себя вассалом Мануила I Комнина, однако война с Венгрией затянулась. В 1150 г. Мануил I Комнин вторгся на территорию королевства, захватил и разграбил крепость Землин. В 1154 г. венгерский король Геза II попытался переманить на свою сторону двоюродного брата Мануила I Комнина Андроника (византийский император Андроник I в 1183–1185 гг.), который в то время командовал дунайскими крепостями Браничево и Белград. Измена Андроника вынудила Мануила I Комнина продолжить войну с венграми. После двух новых походов за Дунай в начале 1155 г. Геза II был вынужден заключить мир с Мануилом I Комнином. Морская война с Сицилией шла с переменным успехом. В источниках сохранились упоминания о морских сражениях в 1149 г., в которых каждая из сторон объявила себя победителем, а также в 1154/1155 г., когда византийцы потерпели поражение. Мануил I Комнин несколько лет готовил экспедицию в Италию, считая, что она должна была разрушить господство норманнов в южных областях Апеннинского полуострова. Наконец, в 1155 г. Мануил I Комнин воспользовался смертью короля Рожера II и восшествием на престол Вильгельма I (февраль 1154 г.) и отправил флот и войско на завоевание портов Апулии и Калабрии. Венеция к этому времени заключила мир с Вильгельмом I и заняла позицию нейтралитета; в 1155 г. Мануил I Комнин заключил союз с Генуей, также обладавшей сильным морским флотом. В Италии византийские полководцы добились ряда побед, их действия одобрила значительная часть местной феодальной знати, но Мануил I Комнин не сумел поддерживать свои силы подкреплениями, и в мае 1156 г. византийское войско и флот стратигов Иоанна Дуки и Алексея Комнина были разгромлены норманнами при Бриндизи.