15 октября 412 г. архиепископ Феофил Александрийский скончался. Избрание нового предстоятеля сопровождалось волнениями. Одним из претендентов был архидиакон Тимофей, которого поддержал военачальник Абунданций, но предпочтение было отдано Кириллу Александрийскому, и он был возведён на престол уже на третий день, 18 октября 412 г. Сократ Схоластик с горечью отмечает, что новый епископ начал свою деятельность с гонения на новациан, в то время как их не трогал предшественник Кирилла Александрийского, и к ним было терпимое отношение в других местах, например, в Константинополе, где в июне 383 г. император Феодосий Великий разрешил новацианам, как разделяющим веру в единосущие Сына, проводить богослужебные собрания. После избрания Кирилл Александрийский «тотчас же запер бывшие в Александрии новацианские церкви и взял всю их священную утварь, а их епископа Феопемпта лишил всего, что он имел» (в сущности, поступил так же, как за несколько лет до того Иоанн Златоуст в Малой Азии). В борьбе с язычеством Кирилл Александрийский выступил прямым продолжателем архиепископа Феофила Александрийского, правление которого было отмечено массовым закрытием языческих храмов. После разрушения архиепископом Феофилом Александрийским храма Сераписа в Александрии важным центром языческого культа оставалось древнее капище Исиды Врачевательницы в Минуфе (Менутисе) близ Канопа, в 20 км от Александрии, в устье Нила, привлекавшее ложными чудесами и предсказаниями. Кирилл Александрийский очистил это капище и торжественно перенёс сюда мощи святых бессребреников Кира и Иоанна, положив их в устроенной на месте бывшего языческого храма церкви, что вызвало приток паломников, жаждавших исцелений. Сохранились фрагменты трёх проповедей, сказанных Кириллом Александрийским по этому поводу. Обычно это деяние относят к 28 июня 414 г., но исследователи встречают и более позднюю датировку: 427–428 гг. По оценке Сократа Схоластика, период правления архиепископа Феофила Александрийского был отмечен ростом гражданских полномочий Александрийского предстоятеля. «Александрийское епископство выступило за пределы священнического сана и начало самовластно распоряжаться делами»; епископы «отнимали много власти у поставленных от царя начальников», что вызывало крайнее недовольство местной администрации, в особенности когда Кирилл Александрийский простёр «надзор и на распоряжения» египетского префекта Ореста, в ведении которого находились провинции Нижнего Египта. Орест искал всякий удобный случай для демонстрации своей власти. Таковым оказался конфликт между христианским и иудейским населением Александрии, который вырос из противостояния любителей театральных зрелищ. Присутствовавший на представлении плясунов Иеракс, почитатель Кирилла Александрийского, был обвинён иудейской стороной как зачинщик очередного инцидента и по приказу префекта показательно избит охраной. На следующий день Кирилл Александрийский позвал к себе знатнейших иудеев и попытался снять напряжение между двумя общинами города. Исследователи полагают, что от увещаний он перешёл к угрозам. Однако беспорядки не прекращались. После устроенной иудеями ночной провокации, сопровождавшейся массовой резнёй христиан, Кирилл Александрийский «с великим множеством народа идёт к иудейским синагогам... и синагоги у них отнимает, а самих изгоняет из города, имущество же их отдаёт народу на разграбление».