В управлении империей Карл руководствовался представлениями об «универсальной монархии» («monarchia universalis») во главе с императором, который рассматривался как верховный покровитель западных христиан, главенствующий среди всех европейских государей. В вопросах практического применения этой доктрины в 1520 гг. решающим было влияние канцлера Меркурино Арборио Гаттинары (1518–1530 гг.), пьемонтца по происхождению. Он считал, что центром «универсальной монархии» должна стать Северная Италия, своего рода «мост», связывающий средиземноморские и заальпийские владения Карла. Реализация «доктрины Гаттинары» привела к конфликтам с правителями всех соседних государств, в том числе с папой Римским. Карл до конца жизни видел себя верховным гарантом мира, обязанным восстановить рухнувшее единство церкви и защитить Европу от турок. Важным инструментом в реализации этих планов была династическая политика; управление разными частями империи нередко поручалось родственникам. Были заключены политически выгодные браки сестёр Карла: Элеонора в 1518 г. стала женой Мануэла I, короля Португалии, овдовев, в 1530 г. – французского короля Франциска I; Мария в 1522 г. вышла замуж за Людовика (Лайоша) II, короля Венгрии и Чехии, после гибели мужа в сражении с турками при Мохаче (1526 г.) Карл назначил её наместницей Нидерландов (1531–1555 гг.); в 1515 г. был заключён брак Изабеллы и датского короля Кристиана II; в 1525 г. – Екатерины и португальского короля Жуана III. В 1522 г. по договору с младшим братом Фердинандом Карл передал ему в управление наследственные земли Габсбургов в Австрии, в 1526 г. Фердинанд получил короны Чехии и Венгрии, в 1531 г. был избран римско-германским королём. Однако узы родства со временем стали причиной внутрисемейных конфликтов, усугублённых разницей территориально-политических интересов. Одной из важных проблем было создание имперского правительства. Стремления немецких князей к устройству правительства на основе представительства сословий противоречили пониманию Карлом роли императора как главы империи. В 1521 г. в результате компромисса было создано правительство из 18 представителей от рейхстага и четырёх от императора; оно должно было действовать только в отсутствие Карла в империи и лишь при условии, что младший брат Фердинанд исполняет функции наместника. Этот государственный орган был ограничен в полномочиях, не располагал финансовыми средствами для самостоятельной политики и зависел (через Фердинанда) от Карла. Просуществовал до 1531 г. Реформы не были осуществлены из-за внешних (войны с Францией, противостояние турецкой угрозе) и внутренних проблем. Политика на германских землях определялась распространением Реформации. Хотя в молодые годы Карл не отличался религиозным фанатизмом, он никогда не выказывал симпатий к Мартину Лютеру и его идеям. Как глава империи и защитник единства веры и церкви Карл твёрдо придерживался принципиальных решений католической церкви относительно лютеранского учения (так, в Нидерландах сочинения реформатора были запрещены), однако после избрания императором и вплоть до Вормсского рейхстага (28 января – 25 мая 1521 г.) он был не в состоянии противостоять влиятельным курфюрстам, прежде всего, Фридриху III Саксонскому, который оказывал поддержку Мартину Лютеру.