В конце марта 1520 г. король созвал кортесы в Сантьяго-де-Компостела (позднее заседания были перенесены в порт Ла-Корунья), рассчитывая обуздать оппозицию и получить новую субсидию для поездки в Германию. Коррехидорам (наместникам) было предписано добиться избрания депутатами в кортесы наиболее верных короне людей и при этом максимально ограничить их полномочия. Угрозами и подкупом Карл добился согласия депутатов на субсидию. 20 мая, нарушив данные им обещания и оставив наместником Адриана Флоренца, епископа Утрехта, король покинул страну. Сразу же в городах Кастилии (Толедо, Сеговия, Вальядолид и др.) начались волнения, в которых приняли участие как ремесленники, так и городские дворяне, возглавившие движение, а также представители католического духовенства. Повстанцы смещали королевских должностных лиц и захватывали власть. Летом 1520 г. представители городов собрались в Авиле и образовали хунту (союз) с собственным войском (командование взял на себя знатный толедский дворянин Х. де Падилья). Восставшие требовали прекращения вывоза денег, запрета иностранцам занимать в Испании должности, постоянного пребывания короля в стране, установления контроля над Королевским советом, а также над доходами монарха, расширения городского самоуправления и прав кортесов. Обсуждался вопрос о смещении Карла и замене его таким монархом, который был бы готов осуществлять политику, предложенную городами. Начались военные действия: в июле отряд королевских войск атаковал Сеговию, но потерпел неудачу. 21 августа 1520 г. правительственные войска попытались увезти из Медины-дель-Кампо артиллерийские орудия, а когда горожане воспротивились, подожгли город. Это вызвало возмущение по всей Кастилии. Спустя несколько дней восставшие вступили в Тордесильяс и стали действовать от имени королевы Хуаны Безумной. В Тордесильяс из Авилы переместилась хунта; в её состав вошли представители всех городов, участвовавших в кортесах, за исключением Андалусии. Осенью 1520 г. королевскому наместнику и Карлу пришлось вести с восставшими переговоры, поскольку события начавшейся в Германии Реформации и угроза войны с Францией не позволяли императору сосредоточиться на испанских делах. Другим очагом восстания стала Мурсия. Однако большинство окраинных областей, подчинённых Кастилии (Страна Басков, Астурия, Галисия, Эстремадура) сохранили верность Карлу. К восстанию Комунерос примкнули крестьяне, выступавшие против сеньоров, но радикализация движения оттолкнула от него часть дворян, чему способствовала и политика властей, стремившихся расколоть мятежников. На сторону короля перешли города Андалусии, сначала также затронутой восстанием, и Галисии. Военные действия велись с переменным успехом, но нерешительность восставших, допустивших ряд ошибок, привела к их поражению при Вильяларе (апрель 1521 г.). Попавшие в плен руководители восстания во главе с Падильей были казнены, возмущение быстро подавлено. Одновременно с восстанием Комунерос произошло масштабное выступление Херманий (Жерманий; цеховые братства, от каталанского germа – брат) в Валенсии.