В 1519 г. Карл, собираясь в Германию, отложил свою поездку в Валенсию, которая переживала в это время экономические трудности, к ним добавились борьба за власть в городах между дворянством и средними слоями горожан, противоречия между крестьянами и сеньорами, враждебность к многочисленным здесь мудехарам (мусульмане, ставшие подданными христианских королей Испании), последствия эпидемии чумы. Восставшие захватили власть в столице и других городах Валенсии, разгромили кварталы, где жили мусульмане, обвинив их в сотрудничестве с испанской знатью, разоряли земли и усадьбы дворян. Военные действия долго шли с переменным успехом, лишь в 1522 г. восстание было подавлено. В 1521 г. под воздействием событий в Валенсии начался мятеж на Балеарских островах. Губернатор Мальорки бежал с острова, многие дворяне были убиты. Восставшие в течение полутора лет контролировали почти весь остров. Отправленный Карлом на Мальорку большой отряд, объединившись с верными королю местными дворянами, осадил Пальму. В марте 1523 г. повстанцы сложили оружие. Бурные события, сопровождавшие вступление Карла на престолы Кастилии и Арагона, способствовали изменению политики короля, что обеспечило компромисс с сословной элитой. Он выучил кастельяно, предпринял реформы центральных правительственных учреждений и королевского двора (отчасти по бургундскому образцу), стал назначать на испанские должности преимущественно испанцев, проводил в стране довольно много времени (вернувшись из Германии в 1522 г., он находился в Испании до 1529 г. и в 1533–1539 гг., ненадолго покидая страну). После того как на кортесах 1538 г. дворянство и духовенство отказались платить предложенный Карлом для всех сословий налог (сиса), король перестал созывать высшие сословия; сужение базы кортесов до одних лишь представителей городов ослабило влияние сословно-представительных собраний и способствовало укреплению королевской власти. Испания в этот период продолжала играть ведущую роль в Великих географических открытиях. В годы правления Карла происходит завоевание испанскими конкистадорами государства ацтеков на территории современной Мексики (1519–1521 гг.) и державы инков на землях современного Перу (1532–1535 гг.). При Карле были заложены основы эффективной системы управления в испанских владениях в Новом Свете. В рамках полемики о законности завоевания и о правах индейцев (решающую роль в диспуте сыграл монах-доминиканец, историк и публицист Бартоломе де Лас Касас) король в 1542 г. принял «Новые законы» («Leyes Nuevas»), подтвердившие введённый ещё в 1512 г., но почти не выполнявшийся запрет обращать индейцев в рабство и ограничившие их эксплуатацию. Вместе с тем с середины XVI в. возможность использовать драгоценные металлы из американских рудников (в королевскую казну в обязательном порядке поступала пятая часть) влияла на имперскую политику Карла. Обеспокоенный распространением протестантизма на германских землях, Карл поддерживал деятельность испанской инквизиции, направленной против лютеранства и движения алюмбрадос (см. Алюмбрады). По эдикту о вере, принятому в 1525 г. в Толедо, верующие были обязаны доносить на любого, кто мог быть заподозрен в приверженности к алюмбрадос или к лютеранам.