Стараясь положить конец донатистской схизме в Африке, он пытается изменить порядок избрания примаса африканской Церкви, но, натолкнувшись на сопротивление епископов, оставляет в силе «обычай, установленный велением апостола Петра». Узнав об обращении испанского короля в католицизм, Григорий посылает епископу Севильи Леандру «дар св. Петра» (т.е. омофор), а после его смерти в 600 г. посылает своего «дефензора» для улаживания дел испанской Церкви. Наименее зависимой от папы оставалась франкская Церковь, но и здесь Григорий, по соглашению с Хильдебертом, и следуя старой политике курии, назначает епископа Арля Вигилия своим «викарием», приветствуя «возвращение доброй дочери в лоно матери». Григорий организует молодую английскую Церковь и делает своего друга Августина ее примасом. В Иллирии он продолжает римскую политику, отстаивая перед Константинополем связь этой провинции с Римом. Везде, где только возможно, Григорий устанавливает викариев, митрополитов, являющихся заместителями папы, «прирожденными легатами».

Реально Григорий идет дальше своих предшественников, но формально стоит за ними, менее подчеркивая папское верховенство. Он полон сознания высокого значения «служенья» римского епископа, которому «передана забота обо всей Церкви». И если епископы в чем-нибудь погрешат, они все оказываются подчиненными папе. Но если нет на них вины, они все «смирения ради» равны римскому. Утверждая таким образом примат Рима, Григорий не выдвигает его столь резко, как его предшественники. Отстаивая значение Рима как апелляционной инстанции, он щадит самолюбие епископов. Но папа не хочет мириться с притязаниями и претензиями константинопольского патриарха. Принимая апелляцию на него, он энергично протестует против принятия константинопольским епископом титула «Вселенский»: это якобы унижает честь других епископов, и поставило бы в опасное положение всю Церковь, т.е. впадение в ересь «Вселенского» епископа означало бы падение всей Церкви. Даже папы, утверждает он, не носят такого титула, хотя его дал им Халкидонский собор, и они действительно стоят во главе Церкви. Григорий побуждает к сопротивлению Антиохию и Александрию и, когда на византийский престол вступает Варда Фока (602 г.), льстит этому узурпатору, лишь бы «удалить из Церкви безбожный и гордый титул» и добиться своего. И Фока признает Рим за «главу всех Церквей». Довольствуясь положением «верховного епископа», ограничивающего своих коллег только в случае нарушения ими канонов и дисциплины Церкви, Григорий заявляет себя верноподданным императора. Он считает своей обязанностью опубликовать даже идущий вразрез с его убеждениями эдикт Маврикия и только открыто заявить императору, что этот эдикт противоречит божественной воле. Так он «исполняет свой долг и по отношению к Богу, и по отношению к императору». И здесь фактическое положение Григория опережало защищаемые им идеи. Кстати, источники не сообщают, за что именно Григорий I получил прозвище «Двоеслов», но факты говорят сами за себя.

В результате моральный авторитет папства значительно вырос в глазах западных христиан во многом благодаря личным качествам Григория. По характеру он был человек мягкий, деликатный и впечатлительный. Став папой, Григорий продолжал вести самую скромную, простую и воздержанную жизнь. Его сострадательность могли оценить многие разоренные города и деревни, школы и больницы, богадельни и странноприимные дома, куда он высылал все необходимое. В это трудное время у римлян не было другого защитника кроме папы, и он ежедневно отправлял милостыню многим нуждающимся.