Положение, в котором он оказался после своего избрания, было очень затруднительным. Сам Григорий сравнивал свою Церковь с «древним, разбитым бурей кораблем, в который со всех сторон проникает вода, так как балки его сгнили, расщеплены ежедневными бурями и грозят крушением». Самая страшная угроза исходила от лангобардов. Местные византийские власти не имели ни мужества вести с ними войну, ни мудрости для мирных переговоров. Варвары, чувствуя свою безнаказанность, то и дело совершали опустошительные набеги на окрестности Рима. Жители деревень, обессиленные войной и болезнями, почти не занимались земледелием. Страна жила под постоянной угрозой голода. Храмы и монастыри были разорены, духовенство малочисленно, ощущался общий недостаток нравственности и дисциплины. Да и сама католическая вера находилась под угрозой, поскольку лангобарды, хозяйничавшие в Италии, исповедовали арианство.

Григорий, став папой, во-первых, продолжил и развил систему налогов в пользу Церкви, что делало ее более независимой от светской власти и помогало самому Григорию откупаться от лангобардов. Формально он мог решать в то время только церковные дела, но поскольку наместники императора – экзархи, укрывшись в хорошо укрепленной Равенне, бездействовали, папе поневоле приходилось принимать участие в политических делах. К этому его подталкивали завоевательные стремления лангобардов, но его активность приводила к конфликтам с восточными императорами и патриархами.

Для роста значения папства в то время важна была не столько политическая, сколько церковная деятельность Григория. В этом отношении его труды также были многогранными и плодотворными. До наших дней дошло более 850 писем этого папы. Одной из главных забот Григория было огромное хозяйство римской курии, владевшей богатыми имениями в различных частях Италии, Галлии и Сицилии. Он смог за 14 лет своего папства значительно повысить их доходность. В результате в его руках оказались очень большие по тем временам богатства, которые позволяли ему содержать большую администрацию, оказывать поддержку другим Церквам, влиять на политические отношения, основывать и поддерживать монастыри, богоугодные заведения и развивать широкую благотворительную деятельность. Все это делало римскую Церковь очень влиятельной и укрепляло материальные основы идеи римского примата.

Ни один из его предшественников не вмешивался столь систематически в дела всей Церкви, и ни один из них не действовал так осмотрительно и методично. Наибольшим влиянием Григорий пользовался в средней и южной Италии, где местное население тяготело к Риму. На севере Италии владычество лангобардов сломило сопротивление Милана, теперь тяготевшего к папе, а единственным серьезным противником оставалась Равенна, архиепископы которой претендовали на некоторую независимость. В 595 г. Григорий назначает архиепископом Равенны своего друга, римского пресвитера Мариниана, который, тем не менее, не обнаруживает должного «смирения». И в Аквилее Григорию приходится считаться с некоторой самостоятельностью Церкви, готовой даже апеллировать не в Рим, а в Константинополь. Но Григорий, не обостряя отношений, руководствуется общецерковными интересами, не забывая о значении папства и его укреплении.