Доктор богословия, профессор университета Лютер не мог видеть, с каким легкомыслием и небрежностью папские клирики исполняли свои обязанности, поэтому стал убежденным противником папства. На дверях церкви, где он проповедовал, Мартин Лютер прибил 95 тезисов против деяний Ватикана. Беспечный и развлекающийся Лев X сначала оценил это как «монашескую дерзость», однако, спохватившись, потребовал суда над монахом. Но было уже поздно. Лютера поддержали князья, желавшие скинуть с себя иго папизма. 10 декабря 1520 г. Лютер сжег принародно папскую буллу, осуждавшую его, сделав тем самым решительный шаг к разрыву с Римом. Требования папы арестовать Лютера оставались безответными, поскольку популярность проповедника росла, чему в немалой степени способствовало поведение самого папского двора.

К этому времени во Флоренции умер брат Льва X Джулиано Медичи, сделавший единственным наследником огромных богатств своего побочного сына, Лоренцо Медичи. Папа женил его на французской принцессе, которая умерла при родах, оставив дочь, впоследствии ставшей известной в истории как Екатерина Медичи. Сам Лоренцо тоже вскоре скончался (в 1519 г.), и папа остался единственным представителем старшей ветви Медичи по мужской линии. Однако это его не беспокоило, и он продолжал прежний образ жизни. Умер Лев X внезапно, видимо был отравлен.

Новый папа Адриан VI был полной противоположностью Льву X. Но ни его порядочность, ни его опыт инквизитора ему не помогли. Германия и Швейцария полностью откололись от папства, а вся Италия находилась в бедственном положении после войны Карла V с Франциском I. Адриан VI пытался их примирить, но безрезультатно. В конце концов, порядочность папы надоела клирикам, и те его отравили.

Вдохновителем убийства был управляющий делами Ватикана Джулио Медичи, один из родственников правителей Флоренции. В борьбе за кресло папы он предложил пост вице-канцлера Церкви, великолепный дворец и крупную сумму Помпео Колонна. Сделка состоялась, и Джулио стал папой Климентом VII. Одиннадцать лет его понтификата ознаменовались цепью непрерывных войн то с Карлом V, то с Франциском I. В 1527 г. войска Карла V захватили и разграбили Рим, а самого папу взяли в плен. Вскоре они свергли во Флоренции господство дома Медичи. Но Флоренция была для Климента VII дороже Рима, и он заключил с Карлом V унизительный мир. И хотя Медичи вновь появились во Флоренции, вся Италия теперь лежала у ног Карла V. Это привело к отколу от Рима и Англии. В 1530 г. Климент VII коронует Карла V императором Священной Римской империи. Эта коронация была последней из проведенных папой. Союз императора и папы породил в Европе всплеск инквизиции. В 1524 г. возник монашеский католический орден театинцев, где формировались кадры высшего духовенства, а в 1525 г. – нищенствующий католический орден капуцинов, созданный в целях противодействия Реформации. Все эти объединения были направлены против учения Мартина Лютера, получившего название от его имени, т.е. лютеранства.

Его основными догматами считаются учение об оправдании верой, а не делами, как у католиков, и учение о единственном источнике веры – Библии, которую каждый может толковать по-своему. Допустив, что в вере человек находит все нужное для спасения, Лютер отвергает Церкви, иерархии, почитание святых, иконы и мощи, а также посты и монашество. Светская власть заправляет всеми делами лютеранского общества, а сам лютеранский пастор считается не более чем мирянином, избранным обществом для проповеди. Лютеранство сохранило только два таинства – крещение и причастие. Богослужение предполагается вести на родном языке прихожан. Таким образом, претензии Церкви на «небесное покровительство» полностью игнорировались. Между Богом и человеком, как утверждал Лютер, не должно быть никаких посредников. Был отменен и целибат, т.е. безбрачие священников.