Мечтая о сильном и независимом папском государстве, Юлий II не останавливался ни перед чем. Поскольку его армия была недостаточно сильна для захвата земель, он обратился за помощью к европейским монархам. Вспомнив молодость, когда он сам был пиратом, жестокий и мстительный, Юлий облачился в доспехи воина и легко овладел Перуждей и Болоньей. Используя интриги, взял некоторые территории Венеции. Постоянно сталкивая интересы Франции, Германии и Англии, выступая то на одной, то на другой стороне, Юлий II втянул в конфликт Швейцарию и Венецию. Но он был скорее полководцем, чем пастырем. Его цель состояла в полном освобождении Италии от французов, в руках которых к 1512 г. осталась только Генуя. Во Флоренцию вернулись Медичи, один из которых, Джованни, стал его преемником под именем Лев X.

Новый папа, сын Лоренцо Великолепного, был фаворитом Юлия II, получил от него заразную болезнь, которая не позволяла ему ни ходить, ни ездить верхом. На дальние расстояния его перемещали на носилках. Врачи считали, что жить ему осталось не больше месяца, когда началась очередная борьба за папский престол. Поэтому кардиналы решили пока избрать Джованни, чтобы лучше подготовиться к дальнейшей борьбе. Однако после избрания здоровье нового папы стало резко улучшаться. Еще с 858 г. после разоблачения женщины-папессы Иоанна VIII была заведена церемония по установлению пола папы. Молодой священнослужитель, который должен был удостовериться в принадлежности вновь избранного папы к мужскому полу, взглянув на пораженного заразной болезнью Джованни, с омерзением закричал: «Нет, не могу, не могу!». Что он имел в виду, неизвестно, однако на следующий день специальным декретом папа ликвидировал эту церемонию исследования.

Лев X отказался от политики Юлия II, направленной на создание сильного папского государства. Ему были гораздо дороже интересы Флоренции, в которой правили его родственники Медичи. Ради Флоренции он сблизился с Францией, сделав ряд уступок галликанской Церкви. Вопросами веры Лев X особо не интересовался, уделяя больше внимания музыке, танцам, пирам и оргиям.

Будучи блестяще образованным человеком, он создал условия для развития науки, искусства и литературы, покровительствовал Рафаэлю, Микеланджело, Корреджо, пригласил Леонардо да Винчи, используя их таланты для собственной славы. Но на все это нужны были деньги. Методы их доставания были такими же, как и у его предшественников, т.е. продажа индульгенций, конфискация имущества еретиков, сборы на крестовый поход против турок.

Спекуляция индульгенциями при Льве X достигла апогея, вызвала широкий протест и стала одним из поводов Реформации, которую начал немецкий монах августинского ордена Мартин Лютер. При этом не исключается и тот факт, что продажа индульгенций была раньше привилегий августинцев, а Лев X отдал ее доминиканскому ордену. Но все же корни конфликта надо искать глубже.