Начало XV в. характеризуется противостоянием пап и антипап. В этой череде сменявших друг друга наследников папского престола наиболее колоритной личностью является единогласно избранный на Пизанском соборе 1409 г. бывший неаполитанский пират Балтазар, взошедший на престол под именем папы Иоанна XXIII. Это имя оказалось настолько одиозным, что свыше 500 лет ни один папа не принимал имя Иоанна, и лишь в 1958 г. кардинал Ронкалли вновь принял имя Иоанна, чтобы стереть имя Балтазара из канонов папской курии.

В феврале 1431 г. папой был избран Евгений IV, который в 1438 г. открыл собор в Ферраре, а через год перенес его во Флоренцию, на котором решался вопрос об объединении католической и православной Церквей. Но так называемая Флорентийская уния 1439 г., несмотря на согласие императора Иоанна Палеолога, не была поддержана православием, поскольку она предусматривала окатоличивание православного мира. Иерусалимский православный Собор 1443 г. предал унию проклятию, а униатский патриарх Григорий Мамма был низложен.

Ферраро-Флорентийский собор состоялся в противовес Собору в Базеле 1431 г. Два противостоящих Собора вновь привели к двоепапству, однако нового папу Феликса V не признал никто, кроме его родного брата. Это был 35-й по счету и последний антипапа. Но после Базельского собора папство потеряло влияние на европейские государства. В Италии сильные города-республики возглавлялись светскими монархами, не желавшими делить власть с папами. Но папы решили укрепить власть в собственной, Папской области. Для укрепления своей власти в светских государствах папы стремились использовать неизбежные противоречия между богатейшими людьми Италии, в частности между Медичи и банкиром Пацци.

Этот период в истории известен также противостоянием могущественного рода Медичи и доминиканского монаха Савонароллы, умного и сурового аскета. Флорентийцы подняли восстание, Пьетро Медичи бежал, а во Флоренции образовалась республика во главе с Савонароллой. Но своим аскетизмом и тайными казнями еретиков он фактически сделал инквизицию государственной службой. Это вызвало негодование народа, и его свергли. Папство, воспользовалось ситуацией, и папа Александр VI Борджиа казнил Савонароллу как еретика.

Семейство Борджиа вошло в историю умением использовать яд для достижения своих целей, доведя это дело до совершенства. Для пополнения казны Александр VI травил кардиналов, имущество которых по канонам Церкви после их смерти переходило к Ватикану. При этом жертва нередко платила дважды: наличными за свою должность при ее покупке и имуществом после смерти. Любовь к ядам погубила и самих исполнителей: папа и его сын Чезаре были случайно отравлены вином, приготовленным для других. Слуга просто перепутал бокалы.

XVI век характеризуется становлением абсолютизма в Европе. К абсолютной власти стремилось и папство. В истории этого периода сохранилось имя Юлия II, основателя собора св. Петра в Ватикане, который строился затем еще 22 папами в течение 160 лет. Роспись и скульптурные композиции осуществляли гении той эпохи Рафаэль и Микеланджело. При нем приобщается к политике выдающийся дипломат и философ Николло Макиавелли. С именем Юлия связано и увлечение в Риме садами.