Согласно Иосифу Мефонскому, после двух бесед с ним Марк Евгеник уклонился от дальнейших споров. Исследователи полагают, что те же события имел в виду Иоанн Евгеник, упомянувший в «Синаксаре» Марка Евгеника три недавние дискуссии на родине, в которых участвовал его брат. Согласно надгробному слову над Бартоломео Лапаччи, Марк Евгеник будто бы признал себя побеждённым в этом споре, от горя заболел и умер. Иоанн Евгеник сообщает, что агония Марка Евгеника была тяжёлой, продлилась две недели, и что он скончался 23 июня. Исследователи полагают, что болезнь была давней, поскольку на слабое здоровье Марк Евгеник жаловался ещё до поездки в Италию, а о его нездоровье в Эфесе и на Лемносе упоминается в его «Синаксаре». Сохранилось известие о том, что накануне кончины Марк Евгеник сделал Георгия Схолария своим преемником в деле защиты православия; исследователи не исключают, что рассказ об этом в основных чертах был составлен около 1450 г. для того, чтобы улучшить образ Георгия Схолария среди противников унии. Долгое время считалось, что Марк Евгеник скончался в 1444 г. Однако Антонин Флорентийский писал, что Бартоломео Лапаччи сопровождал в Константинополь папского легата кардинала Франческо Кондульмера. Поскольку о нём исследователям известно, что он отбыл из Венеции 22 июня 1444 г., его прибытие в Константинополь должно быть отнесено ко второй половине лета 1444 г. Это было одним из оснований для вывода Джилла о том, что Марк Евгеник скончался не в 1444, а в 1445 г. К такому же выводу располагали и другие обстоятельства – в частности, приводимые Иоанном Евгеником данные о возрасте Марка Евгеника при принятии им монашества и при его кончине. Марк Евгеник был похоронен в храме святого Георгия в Манганском монастыре. После 1453 г. родственники перенесли его останки в монастырь святого Лазаря в Галате (память об этом событии была сохранена в святцах под 19 января). Исследователи полагают, что почитание Марка Евгеника как святого началось сразу после его смерти, о чём свидетельствуют слова его противника Иосифа Мефонского: «Вы (т.е. противники унии) считаете греков святее всех, даже если они были необузданнейшими и глупейшими и только говорили против латинян..., и рекомого Паламу, и Марка Эфесского... Тех, кто не имели в себе никакой добродетели или святости, только из-за того, что они говорили и писали против латинян, вы прославляете, и воспеваете, и ставите им иконы, и совершаете им празднования, любите их, как святых, и поклоняетесь им». Сохранилось последование Марку Евгенику авторства Филадельфийского митрополита Макария, Георгия Византа и Григория Византийского, за которым в рукописи следует решение патриарха Геннадия Схолария, чтобы это последование читалось в память Марка Евгеника. Однако К. Мамони пришла к выводу о более позднем происхождении этого последования, и с этим выводом, в основном, согласилась Э. Минева, по мнению которой при патриархе Геннадии Схоларии лишь было принято решение о праздновании памяти Марка Евгеника. При этом та же исследовательница признаёт, что официальное причисление Марка Евгеника к святым произошло значительно позже, в 1734 г.