Поскольку образованность Марка Евгеника делала его в перспективе одним из главных действующих лиц Собора, он после кончины Эфесского митрополити Иоасафа в 1437 г. был рукоположён во епископа и поставлен на освободившийся престол, возглавив таким образом третью по значению епархию в Константинопольском патриархате. С теми же целями были поставлены митрополитами Никеи и Сард Виссарион и Дионисий, которые вместе с Марком Евгеником были назначены «представителями» греческой делегации на Соборе. Тогда же император велел Марку Евгенику и Георгию Схоларию подготовиться чтением богословской литературы, обратив особое внимание на произведения Нила Кавасилы. Уже после прибытия византийской делегации в Феррару местоблюстительские обязанности были перераспределены, и Марку Евгенику было поручено вместе с Киевским митрополитом Исидором представлять Антиохийского патриарха. Греческая делегация на Соборе, в состав которой входил и Эфесский предстоятель, покинула Константинополь в конце ноября 1437 г., но прибыла в Венецию лишь 8 февраля 1438 г. 28 февраля она отправилась оттуда в Феррару, где оказалась 4 марта. По предложению кардинала Джулиано Чезарини, который пригласил Марка Евгеника на ужин вместе с его братом номофилаксом Иоанном Евгеником и митрополитом Дорофеем Митилинским, Марк Евгеник написал сочинение о церковном единстве. Кардинал Джулиано Чезарини передал его императору Иоанну VIII Палеологу, который разгневался на Марка Евгеника за остроту некоторых высказанных им положений среди обвинений, выдвинутых против западных христиан. Только под воздействием Никейского митрополита Виссариона император Иоанн VIII Палеолог воздержался от каких-либо санкций по отношению к Эфесскому митрополиту. Для обсуждения спорных вопросов была образована смешанная богословская комиссия, в которую вошли по десять человек от каждой из двух сторон; вместе с Никейским митрополитом Виссарионом Марк Евгеник стал официальным представителем греческой части комиссии. Ее первое заседание состоялось в храме святого Франциска и было открыто речью кардинала Джулиано Чезарини, который призвал присутствовавших не жалеть сил для достижения единства. С ответной речью от греков выступили Марк Евгеник и митрополит Виссарион. Лишь на третьем заседании кардинал Джулиано Чезарини представил список спорных вопросов, которые, по мнению латинской делегации, требовали обсуждения; таковыми были вопросы об исхождении Святого Духа, о пресном хлебе, о чистилище и о первенстве папы. Действуя согласно принятому ранее решению императора, Марк Евгеник исключил первый пункт и доложил Иоанну VIII Палеологу об остальных. В итоге было решено обсуждать сначала вопрос о чистилище. На заседании 4 июня кардинал Джулиано Чезарини изложил учение о чистилище, после чего Марк Евгеник заметил, что, по всей видимости, в этом вопросе мало что разделяло обе церкви. По решению императора официальный ответ греков был составлен из двух записок, подготовленных Марком Евгеником и митрополитом Виссарионом соответственно, и оглашён Никейским митрополитом Виссарионом 14 июня 1438 г. Затем последовали письменные возражения Хуана де Торквемады.