По мнению исследователей, история мессалианства может быть реконструирована следующим образом. Впервые мессалиане появились в Сирии не позднее начала 370 гг. Исследователи не обладают точными сведениями о генезисе мессалианства. Слова Епифания Кипрского исследователи готовы истолковать как указание и на иудейские, и на христианские корни учения мессалиан (в последнем случае речь идёт о монашеских кругах); упоминание о «сатанианах» может свидетельствовать также о связи мессалиан с течениями, близкими к дуализму. Поскольку в скором времени мессалианство распространилось на территории Малой Азии (в том числе в Ликаонии и Памфилии), Амфилохий Иконийский был вынужден созвать против мессалиан Сидский Собор (около 383 г.), после которого они удалились в Эдессу. Отцы Собора сообщили о своём решении Антиохийскому архиепископу Флавиану I, также обеспокоенному появлением новой ереси. Около 390 г. он инициировал созыв Собора, осудившего лидера мессалиан Адельфия. О распространении мессалиан на территории Мелитины свидетельствует активная борьба против них епископа Литоия. К началу V в. присутствие мессалиан фиксируется в Африке. Наиболее активная борьба с мессалианством в Византийской империи имела место между Константинопольским Собором (426 г.) и третьим Вселенским Собором (431 г.). 30 мая 428 г. император Феодосий II издал закон, в соответствии с которым мессалиане и другие еретики подлежали изгнанию из Византии. По мнению исследователей, с мессалианами были связаны лампетиане (сторонники Лампетия, основателя смешанных монастырей в провинции Исаврия на территории Киликии, осуждённого во второй половине V в.) и маркиане, получившие своё название от имени Маркиана, который действовал в Константинополе при императорах Юстиниане I Великом (527–565 гг.) и Юстине II (565–578 гг.). По мнению исследователей, к VI в. собственно мессалианство прекращает своё существование на территории Византийской империи, в результате чего значительное число мессалиан переселилось в Персию. О мессалианской опасности говорится в постановлениях Соборов Церкви Востока, созванных при католикосах Акакии I (486 г.; см. Акакий Селевкийский), Иезекииле I (576 г.), а также при Ишояве I (585 г.). Мессалианство представляло угрозу и позднее, как показывает деятельность Баввая Великого. В 786/787 г. (либо в 790 г.) католикос Тимофей I (780–823 гг.) созвал Собор, на котором по обвинению в мессалианстве были посмертно осуждены Иоанна Апамейский (конец IV – начало V вв.), Иоанн Дальятский (ум. около 780 г.; см. Иоанн Саба) и Иосиф Хаззая (VIII в.).