Около 1167 г. попали в опалу Алексей Аксух и двоюродный брат Мануила I Комнина Андроник, возможно, из-за их несогласия с соборными постановлениями. Исследователям известно, что оппозиционные варианты богословских решений находили поддержку среди ряда представителей правящей фамилии. В 1166 г. на стороне Димитрия Лампского выступали Алексей Кондостефан и его шурин Никифор Вриенний, близкие родственники Мануила I Комнина. В январе 1168 г. был лишён сана диакон Василий Педиадит, сочинивший стихи, содержавшие хулу на принятый догмат. В начале 1170 г., после смерти патриарха Луки Хрисоверга и избрания новым патриархом Михаила Анхиала, в Константинополе состоялись два Собора, на которых Мануил I Комнин председательствовал. На Соборе 30 января 1170 г. был осуждён митрополит Корфу Константин, который говорил об умершем патриархе как о еретике. Собор 18 февраля разбирал сочинения Иоанна Ириника, настоятеля монастыря Ватала на горе Ворадион, неподалёку от столицы, который также был уличён в ереси и лишён сана. Низложению и отлучению подвергся также ряд лиц, у которых были обнаружены сочинения Иоанна Ириника. Однако сопротивление «Эктесису» Мануила I Комнина в церкви, отмеченное в источниках, продолжалось ещё многие десятилетия спустя. Во второй половине своего правления Мануил I Комнин организовал также ряд переговоров с представителями различных христианских конфессий и мусульманами на Ближнем Востоке. Эти контакты не привели к каким-либо существенным результатам, но ясно обозначили активную позицию Византии в религиозной политике и продемонстрировали использование Мануилом I Комнином религиозного фактора как ресурса для укрепления позиций империи в мире. В середине 1160 гг. по инициативе Мануила I Комнина начались встречи между византийским наместником Киликии Алексеем и католикосом Армянской Апостольской церкви Нерсесом IV Шнорали (1166–1173 гг.). В 1169 г. в Киликийскую Армению было отправлено посольство во главе с Феорианом для переговоров о церковном объединении. Католикос Нерсес IV Шнорали послал Мануилу I Комнину пространное изложение своей веры. В итоге многолетних переговоров в 1178/1179 г. состоялся Собор Армянской церкви в Ромкле (Румкале) во главе с католикосом Григором IV Тха, на котором было подтверждено желание единства, но каких-либо значимых решений в отношении к халкидонскому вероучению принято не было. Со смертью Мануила I Комнина переговоры прервались. В 1169 г. и в начале 1170 гг. Мануил I Комнин также отправлял письма патриарху Сирийской яковитской церкви Михаилу Сирийцу, однако эти контакты не получили развития. В 1178 г. преемником патриарха Михаила III стал патриарх Харитон, бывший настоятель столичного монастыря Манганы. Спустя год его сменил патриарх Феодосий I Ворадиот (1179–1183 гг.). Последний религиозный спор эпохи Мануила I Комнина напрямую был связан с ростом опыта общения византийцев с иноверцами.