Мануил I Комнин объявил поход против Икония священной войной за освобождение захваченных тюрками византийских земель, фактически Крестовым походом. В сентябре 1176 г., собрав свои силы и контингенты союзников из Сербии, Венгрии и Италии, Мануил I Комнин начал наступление. Он предполагал прорваться к Иконию с запада, по долине Меандра и через Фригийское плато. Когда поход уже начался, в лагерь Мануила I Комнина явилось сельджукское посольство, которое от имени Кылыч-Арслана ещё раз предложило заключить мир на условиях статус-кво, но получило отказ. В результате ряда тактических ошибок 17 сентября войско Мануила I Комнина попало в засаду в горном проходе недалеко от крепости Мириокефал (близ озера Бейшехир, современная Турция). В этом сражении византийцы понесли большие потери, и продвинуться дальше на восток не смогли. По сообщению византийских историков, Мануил I Комнин, видя разгром, намеревался даже покинуть войско, но его удержал от этого поступка Андроник Кондостефан. Среди погибших были князь Балдуин Антиохийский, сын князя Райнальда, и видный византийский полководец севаст Иоанн Кантакузин. Поход завершился провалом; византийцы были вынуждены заключить краткое перемирие и по его условиям разрушить укрепления Сувлея. Однако это поражение не означало катастрофы для византийских владений в Малой Азии. Территориальных потерь империя не понесла, а её оборона по-прежнему могла быть эффективной. Попытка Кылыч-Арслана вторгнуться в долину Меандра в 1177 г. закончилась для него разгромом. В 1177 г. в письме императору Фридриху I Барбароссе Мануил I Комнин мог пытаться убедить адресата, что султан подчинился Византии как вассал, хотя Фридрих I Барбаросса в это время принимал посольство Кылыч-Арслана и имел прямо противоположные сведения. Исследователи полагают, что официальная пропаганда Мануила I Комнина так и не признала поражения. Престиж Мануила I Комнина в последние годы на Западе оставался высоким. Около 1179 г. дочь Мануила I Комнина Мария была выдана замуж за Райнера (Ренье), сына маркиза Вильгельма V Монферратского, который перешёл на службу Византии. Райнер принял имя Иоанн, получил титул кесаря и вступил в права управления Фессалоникой в качестве феода. В 1179 г. Мануил I Комнин также пытался выдать свою племянницу Евдокию за брата арагонского короля, но арагонский двор отказался от этого союза из опасений вражды со стороны Германии. Наконец, 2 марта 1180 г. в Константинополе состоялась свадьба десятилетнего сына Мануила I Комнина Алексея и восьмилетней принцессы Агнессы (Анны), дочери французского короля Людовика VII. Мануил I Комнин заболел в марте 1180 г. и последние полгода жизни почти не занимался государственными делами. Перед смертью отрёкся от астрологии, которой увлекался раньше, и принял монашеский постриг с именем Матфей. Был похоронен в специально построенном для него храме-герооне в монастыре Пантократора в Константинополе. Могила утрачена после завоевания Константинополя турками-османами в 1453 г.