Философским осмыслением новой математической природы научного познания стала философия Р. Декарта, стремившегося организовать всё знание по строгим и научным правилам. Во втором томе Эрнст Кассирер обращался к исследованию дальнейшей истории основных понятий, предопределённых в теории познания Р. Декарта: «опыт», «восприятие», «мышление», «идея», «закон» и т.п. Подробно анализируя взгляды на природу познания представителей эмпиризма и рационализма XVII–XVIII вв., в том числе Френсиса Бэкона (1561–1626 гг.), Пьера Гассенди (1592–1655 гг.), Томаса Гоббса (1588–1679 гг.), Бенедикта (Баруха) Спинозы (1632–1677 гг.), Джона Локка (1632–1704 гг.), Джорджа Кренфилда Беркли (1685–1753 гг.), Дэвида Юма (1711–1776 гг.), Г.В. Лейбница и многих других, Эрнст Кассирер стремился доказать, что при всём многообразии предлагавшихся ими эпистемологических концепций и решений они были ориентированы на создание убедительной философской интерпретации процесса научного познания путём поиска способа корректной объективации индивидуального познавательного опыта. Представители эмпиризма, согласно Эрнсту Кассиреру, критически реагировали на сохранившиеся в системе Р. Декарта элементы субъективистской метафизики; представители рационализма последовательно выступали против субъективистской психологии и религиозной этики. Хотя каждая из докантовских философских систем имела недостатки и внутренние противоречия, все они в совокупности, по убеждению Эрнста Кассирера, сделали возможным полное освобождение науки от метафизики и появление таких научных теорий, которые бы не просто исходили из фактов, но и конституировали необходимую им фактическую базу, т.е. появление экспериментальной науки. Философское учение И. Канта Эрнст Кассирер оценивал как кульминацию эпистемологического освобождения новоевропейского разума, отмечая, что, восприняв математический рационализм Г.В. Лейбница, И. Кант сумел отделить его от метафизического основания и связать с рациональной математической наукой Исаака Ньютона (1643–1727 гг.) и других учёных XVIII в., тем самым впервые создав систему подлинно научной философии, т.е. такой философии, которая способна обосновать возможность соответствующей ей фактической науки и тем самым дать единую и цельную научную картину мира. Хотя предложенная Эрнстом Кассирером общая схема постепенного развития эпистемологии Нового времени содержит, по мнению исследователей, значительное число натяжек, вследствие чего теоретические выводы трактата оспаривались в научной литературе, сочинение в целом было высоко оценено критикой и пользовалось большой популярностью, став на долгое время классическим справочником по эпистемологическим концепциям Нового времени, в котором в последовательной и логически убедительной форме был представлен богатый фактический материал. Знаком признания в научной среде стало присуждение Эрнсту Кассиреру Гейдельбергским университетом в 1914 г. за «Проблему познания...» почётной золотой медали имени Куно Фишера.