Считая себя недостойным этого высокого назначения, Киприан Карфагенский попытался скрыться, но, в конце концов, был вынужден уступить настойчивым просьбам верующих и принять сан епископа Карфагенского. Однако такое быстрое продвижение Киприана Карфагенского, ещё недавно неофита, вызвало недовольство части карфагенского духовенства, что привело к возникновению оппозиции новоизбранному епископу, во главе которой предположительно стоял пресвитер Новат. Пастырская деятельность Киприана Карфагенского была нарушена гонением императора Деция, который вскоре после вступления на римский престол издал указ, повелевавший всем жителям империи вне зависимости от их вероисповедания принести жертвы богам о здравии нового императора и процветании государства. Когда 3 января 250 г. указ Деция стал известен в Карфагене, язычники потребовали схватить предстоятеля Карфагенской церкви и бросить его на съедение львам. Однако по просьбе карфагенских христиан Киприан Карфагенский, движимый заботой о своей пастве, укрылся в безопасном месте. Но и в изгнании он продолжал руководить своей церковью через верных ему пресвитеров, регулярно посещавших его. Тем не менее, бегство епископа вызвало недовольство части карфагенского клира, а противники Киприана Карфагенского получили новый повод для нападок на него. Кроме того, вскоре после мученической кончины 20 января 250 г. Римского епископа Фабиана пресвитеры и диаконы, управлявшие церковью Рима до избрания нового предстоятеля, послали Киприану Карфагенскому письмо, в котором уведомляли его о смерти своего епископа; к письму они приложили ещё одно, в котором выражали недоумение по поводу бегства Карфагенского епископа. В ответном послании Киприан подробно объяснял мотивы своего поступка. Он приложил копии своих 13 посланий карфагенскому клиру, исповедникам и мирянам, чтобы доказать, что и в изгнании не оставлял пастырских обязанностей. В Карфагенской церкви в это время возник раскол в результате самочинных действий некоторых исповедников, противопоставивших свой авторитет власти епископа. В Карфагене издавна существовал обычай, согласно которому исповедник мог написать для кого-либо из отлучённых от церкви ходатайство для обращения к епископу, с тем чтобы епископ присоединил отпавшего к церкви. Этот обычай был подтверждён Карфагенскими соборами 255–256 гг. Воспользовавшись существовавшей традицией, исповедники в отсутствие Киприана Карфагенского начали раздавать множество подобных ходатайственных записок падшим (lapsi) при последнем гонении, которых было больше, чем устоявших в вере, и которые требовали у Киприана немедленно присоединить их к церкви. Однако Киприан Карфагенский считал необходимым всесторонне рассмотреть вопрос о принятии падших на Соборе, а до его созыва предлагал им довольствоваться положением кающихся и не приступать к причастию. Когда он послал в Карфаген несколько верных ему епископов и пресвитеров для разбирательства дела падших, клирики во главе с диаконом Фелициссимом, недовольные чрезмерной, на их взгляд, строгостью епископа, отказались им подчиниться и отделились от остальных. Среди них были пять пресвитеров, которые раньше противились избранию Киприана на Карфагенскую кафедру. В их числе был и Новат, поставивший Фелициссима диаконом без ведома Киприана Карфагенского и впоследствии отправившийся в Рим в качестве посланника отделившейся партии, где он не столько добился её признания, сколько способствовал возникновению новацианского раскола. Когда гонение стало утихать, в марте 251 г. Киприан Карфагенский после 14-месячного отсутствия вернулся в Карфаген и был радостно встречен своей паствой.