Поэтому уже «вскоре по вступлении на иерусалимское епископство», – пишет Созомен, – он, «как предстоятель апостольского престола, спорил о правах митрополита с Акакием Кесарийским», который не признавал богословскую позицию первого Вселенского собора в целом, а следовательно и принятые Собором решения по частным вопросам, включая правило об особом статусе Иерусалима. В 351 г. в Иерусалиме произошло чудесное явление, получившее широкую известность. Как пишет Созомен, «явилось на небе знамение Креста, сиявшее блистательно, но не так, как сияют планеты, разбрасывая лучи, а сильно сосредоточенным, сжатым и вместе прозрачным светом. Простираясь от Краниева места до горы Елеонской, знамение занимало небо над этим пространством стадий на пятнадцать; да и широта его соответствовала длине. При появлении столь необычайного чуда все пришли в страх, оставили дома, площади, – всё, чем кто ни занимался, – и с детьми, с жёнами, сбежавшись в церковь, стали единогласно прославлять Христа и усердно исповедовать Бога. Весть об этом немало поразила всю Империю; а распространилась она скоро потому, что люди из всей, так сказать, экумены, по обычаю находившиеся в Иерусалиме для молитвы и обозрения тамошних мест, рассказали своим ближним всё, чего были очевидцами. Узнал об этом и император, как по известиям от многих других, так и из послания епископа Кирилла... Такой случай многих из язычников и иудеев привлёк к христианской вере» (являющееся одним из ключевых текстов праздника Воздвижения Креста Господня). Впоследствии память об этом чуде стала праздноваться в церкви ежегодно. Это празднование сохраняется в православном календаре до настоящего времени (Воспоминание явления на небе Креста Господня в Иерусалиме, 7 мая). Кирилл использовал это чудо в качестве повода, чтобы обратиться с посланием к императору Констанцию II. Факт непосредственного обращения епископа Иерусалима к императору, по мнению исследователей, должен был стать дополнительным источником раздражения для Акакия Кесарийского. Конфликт между Кириллом и Акакием перешёл в открытую форму в середине 350 гг. Наконец, в 357 г. Акакий собрал Собор епископов митрополии и под надуманным предлогом низложил Кирилла. Согласно Созомену, этот предлог состоял в том, что Кирилл распродал священные сосуды и церковные завесы, чтобы помочь неимущим, поскольку в стране наступил голод; в результате некто, пожертвовавший в Иерусалиме драгоценную ткань для богослужебных нужд, увидел её на актрисе и поднял шум. Сократ, со своей стороны, сообщает, что низложению Кирилла предшествовали два года, в течение которых Акакий неоднократно требовал явиться к нему на суд (как полагают исследователи, для рассмотрения того самого обвинения, о котором говорит Созомен), и само низложение состоялось потому, что Кирилл проигнорировал эти требования, возможно полагая, что Иерусалимский епископ не обязан подчиняться Кесарийскому. С этого момента началась история неоднократных смещений Кирилла с Иерусалимской кафедры и его возвращения на неё, завершившаяся только в самом конце 370 гг. с его окончательным восстановлением в достоинстве предстоятеля Иерусалимской церкви, в каковом он пребывал вплоть до своей кончины.