В 1723 г. епископ Иоанникий учредил в Коломне архиерейскую школу в соответствии с требованием «Духовного регламента», впоследствии преобразованную в семинарию. 13 июня 1727 г. митрополитом Коломенским и Каширским и присутствующим членом Святейшего Синода был назначен Игнатий (Смола). К тому времени роль Коломенской епархии возросла, увеличилось число храмов (в 1729 г. в епархии насчитывалось 733 церкви). Вместе с Ростовским архиепископом Георгием (Дашковым) и Тверским архиепископом Феофилактом (Лопатинским) митрополит Игнатий (Смола) вошёл в группу противников Новгородского архиепископа Феофана (Прокоповича). В 1730 г. архиепископ Феофан (Прокопович) расправился со своими врагами. В 1730–1731 гг. шло следствие по делу Коломенского митрополита, обвинённого в преступлении против императрицы Анны Иоанновны, а также в злоупотреблениях в период его служения в Коломне. В феврале 1731 г. Игнатий (Смола) был лишён сана и сослан в свияжский в честь Успения Пресвятой Богородицы мужской монастырь. С середины 1730 гг. Коломенские архиереи активно участвовали в делах высшего церковного управления. В апреле 1735 г. Синод назначил Коломенского епископа Вениамина (Сахновского) членом Московского синодального правления, управляющим Синодальной областью, его резиденция в 1735–1739 гг. находилась при Московской синодальной конторе. В 1749–1763 гг. Коломенские епископы Гавриил (Кременецкий) и Порфирий (Крайский) были членами Святейшего Синода (асессорами). В 1751 г. епископ Гавриил (Кременецкий) учредил при себе в Санкт-Петербурге особую контору во главе с крестовым иеромонахом для делопроизводства, касавшегося Коломенской епархии. Основной ход дела совершался в Коломенской консистории (либо в казённом приказе), после чего документы препровождались архиерею в столицу на окончательную резолюцию. В 1742 г., когда Синодальная область была преобразована в Московскую епархию, в её состав была передана часть приходов Коломенской епархии. По расписанию епархий, утверждённому 14 июня 1764 г., из Московской епархии в Коломенскую епархию перешли Серпухов и Алексин с уездами. Из Коломенской епархии были переданы Орёл и Кромы новоучреждённой Севской кафедре, Ефремов – Воронежской епархии, Одоев и Чернь – Московской епархии (три последних города с уездами в 1770 гг. вернулись в Коломенскую епархию). 15 мая 1775 г. к территории Коломенской епархии присоединилась Тульская провинция, с 6 мая 1788 г. архиерей имел титул «Коломенский и Тульский». В ходе губернской реформы 1777–1785 гг. Коломна осталась в составе Московской губернии (в 1781 г. была назначена уездным городом), при этом большинство приходов Коломенской епархии с 1777 г. располагалось в Тульском наместничестве. В 1784 г. Синод рассматривал вопрос об упразднении ряда епархий, в том числе Коломенской, вместо которой предлагалось учредить Тульскую кафедру, однако за недостатком средств проект был отложен. С 1770 гг. у исследователей имеются упоминания о старообрядцах-поповцах в Коломне (см. Старообрядчество). В 1774 г. по благословению Коломенского епископа на кладбище Запрудной слободы в Коломне (в слободе проживали, в основном, старообрядцы) местный купец И.А. Лажечников построил деревянный храм. В 1790 г. Коломенская консистория доносила о прихожанах церкви: «Оной целию их было не благочестивое к храму Божию усердие, но по приверженности к раскольническому суеверию единственно злоумышленный происк» (по решению Коломенского епископа Афанасия от 16 декабря 1790 г. храм был разобран).