При следующем начальнике Русской Духовной миссии в Иерусалиме, архимандрите Леониде (Кавелине), возник конфликт между ним и членами миссии, спровоцированный российским консулом в Иерусалиме Андреем Николаевичем Карцовым. В результате Кирилл II объявил архимандрита Леонида (Кавелина) персоной нон грата. Российский Синод воспринял этот шаг как преднамеренное оскорбление, отношения с ИПЦ были на грани разрыва. В целях прекращения нестроений и сохранения РДМ в Иерусалиме определением Синода от 16 июля 1865 г. архимандрит Леонид (Кавелин) получил временное назначение настоятелем посольской церкви в Константинополе, а архимандрит Антонин (Капустин) стал «временно заведующим делами Иерусалимской Духовной Миссии». Конфликт, сопровождавшийся прекращением поступления денежных средств из России, был окончательно улажен к осени 1867 г. После кончины Московского митрополита Филарета (Дроздова) Синод уведомил Кирилла II об этом скорбном для РПЦ событии и известил его о возобновлении поступления материальной помощи из России. Архимандрит Антонин (Капустин), препровождая ответную грамоту Кирилла II первенствующему члену Синода митрополиту Исидору (Никольскому), отмечал, что Иерусалимский патриарх «был очень обрадован торжественным заявлением желанного восстановления братских отношений двух Церквей» (Институт рукописей Национальной библиотеки Украины имени В.И. Вернадского). В последние годы патриаршества Кириллу II пришлось принять непосредственное участие в решении греко-болгарского вопроса. Не одобряя позицию Синода Константинопольской православной церкви по отношению к Болгарскому экзархату, он не подписал постановление Константинопольского собора 1872 г., в котором провозглашалась «болгарская схизма». Кирилл II покинул Константинополь под предлогом приготовлений к встрече великого князя Николая Николаевича Старшего, решившего совершить паломничество на Святую землю. После этого началась травля Кирилла II, обвинённого в предательстве греческих национальных интересов. Как свидетельствовал архимандрит Антонин (Капустин), «к удивлению всех, оказалось, что «русский» Иерофей (патриарх Антиохийский) был рьяным поборником эллинского филетизма, а мнимый столп эллинизма Кирилл был панславист! Более сего: Кирилл обвинён был (конечно, не печатно) в государственной измене, как передававший Палестину в руки русских или намеревавшийся сделать из неё полувассальное княжество арабское..., а его собственный клир, не убоявшись Бога, объявил «схизматиком» и низложил». Позже Кирилл II объяснил свою позицию в письме А.Н. Муравьёву от 28 января 1873 г.: «Когда по приглашению Святейшего Вселенского Патриарха мы прибыли в июле месяце прошедшего года из Иерусалима в Константинополь и узнали дела поближе, мы нашли все умы в большом волнении, возмущённые воплями черни и предвзятыми мнениями, не имеющими ничего более в виду, как только одни национальные антипатии. По сей причине мы не одобрили того неправого пути, на который столь нерассудительно вступила Константинопольская Церковь». 7 ноября 1872 г. Священный Синод ИПЦ объявил о низложении патриарха. Кроме того, его отлучили от церкви по обвинению в расколе. В защиту Кирилла II выступили православные арабы.