В 1434 г. король Казимир IV Ягеллончик учредил здесь Подольское воеводство с центром в Каменце в составе Каменецкого, Летичевского и Червоноградского поветов. Восточное Подолье в составе Литовского княжества (в польской литературе называется «украинным Подольем», «Украйной») состояло из Брацлавского, Винницкого, Соколецкого, Барского, Хмельницкого, Литинского староств, которые с первой половины XV в. входили в Киевскую землю. В 1500 г. князь Константин Иванович Острожский имел титул «наместник брацлавский, винницкий и звиногродский». В 1569 г. по условиям Люблинской унии при объединении Литвы и Польши в Речь Посполиту восточное Подолье (Брацлавское воеводство) стало частью Польской Короны. В привилей от 26 мая 1569 г. о присоединении литовского Подолья к Польше было внесено отдельным пунктом обеспечение жителям Брацлавского воеводства свободы исповедания веры и употребления русского языка в официальном делопроизводстве. На этом настояли подольский воевода князь Роман Сангушко и староста брацлавский и винницкий князь Богуш Корецкий. Центром воеводства первоначально был Брацлав, после 1598 г., когда Брацлав был разорён татарами, центр переместился в Винницу. С 1545 г. в Брацлаве, позже и в других городах Подолья упоминается особое городское сословие – казаки. Население Брацлавщины участвовало в освободительных восстаниях против польского господства. В 1648 г. на освобождённой от польской власти Брацлавщине была создана административная единица – Брацлавский полк, казаки которого принимали участие в восстании Богдана Михайловича Хмельницкого. После заключения Россией и Речью Посполитой Андрусовского перемирия в 1667 г. Брацлавщина, как и вся Правобережная Украина, отошла Польше, антипольские восстания здесь не утихали. В 1712 г. Брацлавский полк был упразднён, казаки переселены на Левобережную Украину. В восстановленную в октябре 1539 г. православную Галицкую, Львовскую и Каменец-Подольскую епархию вошло западное Подолье с центром в Каменце, восточная часть с центром в Брацлаве осталась в составе Киевской митрополичьей епархии. В 1593 г. московский купец Трифон Коробейников, возвращаясь из паломничества на Ближний Восток, по поручению царя передал значительные денежные пожертвования православным храмам Каменца: Троицкому, Преображенскому, Христорождественскому, Михайловскому, Онуфриевскому и Петропавловскому. В 1596 г. наместник православной Каменецкой протопопии Климент остался верен своему архиерею – Галичскому епископу Гедеону (Балабану) и отказался принять унию (см. Брестская уния), в то время как управляющий приходами восточного Подолья наместник Брацлавской протопопии Богдан Годкинский склонялся к униатству, несмотря на то что присутствовавшие на Брестском соборе в 1596 г. делегаты от шляхты Брацлавщины (князья Друцкий-Горский и Дашкевич) выступили против унии. В 1597 г., получив от Константинопольского патриарха звание экзарха Киевской митрополии, епископ Гедеон (Балабан) вступил в управление приходами восточного Подолья. Основным центром антиуниатской деятельности в регионе был каменец-подольский во имя Святой Троицы мужской монастырь.