В 1240 г. печатник Галицкого князя Даниила Романовича (впоследствии митрополит Киевский и всея Руси св. Кирилл II), уроженец Бакоты, защитил город от нападения сторонников Черниговского князя Ростислава Михайловича, претендовавшего на галицкий стол. Изначально почти всё Подолье входило в состав учреждённой в 1156/1157 г. православной Галицкой епархии, восток Подолья был частью митрополичьей Киевской епархии. После завоевания в 1255 г. Подолья монголами был образован Подольский улус, точные границы которого исследователям неизвестны. В 1362 г. произошла Синеводская битва (по мнению исследователей, на реке Синюхе в современной Кировоградской области Украины), в которой Литовский великий князь Ольгерд разбил монгольские отряды и установил контроль над Подольем. В 1362–1363 гг. столицей новообразованного Подольского княжества под управлением литовских князей стал Смотрич, вторым по значению городом была Бакота, где к тому времени жили «чернцы», т.е. существовал православный мужской монастырь. В 1360 гг. XIV в. литовские князья начали осваивать Подолье, «вси городы подольския умуровали и всю землю Подольскую осели» («всей землёй Подольской завладели»). В летописях отмечено, что до прихода литовских князей в Подолье там не было городов (разрушены монголами); под 1373 г. в летописи упоминаются новопостроенные города Скала (ныне посёлок Скала-Подольская Тернопольской области), Черлёный Городок (Червоноград), Бряславль (ныне посёлок Брацлав Винницкой области), Соколец (ныне Винницкой области), Веница (ныне город Винница). В 1374 г. столицей Подольского княжества стал Каменец (Каменец-Подольск, ныне Каменец-Подольский). В описи Каменецкого замка 1494 г. впервые упоминается замковая Покровская церковь, в которой, согласно свидетельству 1672 г., были похоронены подольские князья Юрий (ум. после 1374 г.) и Александр (ум. в 1380 г.) Кориатовичи. В 1452 г. упоминается православная Воскресенская церковь в Каменце. Каменец-Подольский первым в Подолье в 1374 (или в 1378) г. получил магдебургское право, в 1578–1645 гг. магдебургское право получили почти все города западного Подолья. Около 1375 г. была основана католическая Каменецкая епархия. Появление католической кафедры в Подолье во многом было вызвано активным насаждением здесь католицизма отдельными литовскими правителями и недостаточным попечением православных архиереев о Галицкой епархии: в 1347–1371 гг. Галицкая епархия находилась под управлением Киевского митрополита, который жил в Северо-Восточной Руси. В 1371 г. Галицкая митрополия была восстановлена, Подолье в неё не вошло и осталось под управлением Киевских митрополитов; на рубеже XIV и XV вв. православная Галицкая митрополия была уничтожена, до 1540 г. здесь не было православного епископа. В 1402 г. по итогам Виленско-Радомской унии Польши и Литвы Подольское княжество было упразднено, его территория передана Польскому королевству. В 1411 г. Подолье вернулось в состав Великого княжества Литовского, окончательно закрепилось за Литвой в 1430 гг. По перемирию между Польшей и Литвой, заключённому в 1431 г., Литве отошло почти всё восточное Подолье, за Польшей осталась небольшая юго-западная его часть с городами Каменец, Смотрич, Бакота, Скала, Червоноград, Ольчедаев и Ялтушков.