В связи с сопротивлением изъятию в городе прошли судебные процессы над насельниками Казанского монастыря и членами Калужского губернского совета приходских общин. По второму процессу к суду были привлечены 27 человек, в том числе епископ Феофан. В 1922 г. архиерей был освобождён, в 1925 г. вновь арестован, сослан в Псковскую губернию. Согласно постановлению поместного Собора православной российской церкви 1917–1918 гг. об увеличении количества викарных кафедр, в 1919–1931 гг. в Калужской и Боровской епархии существовали Боровское, Мосальское, Малоярославецкое, Козельское, и Сухиническое викариатства. Первым викарием, поставленным для Калужской кафедры, стал Алексий (Житецкий), хиротонисанный в 1919 г. во епископа Боровского. В 1927 г. епископ Феофан был переведён на Псковскую кафедру. 29 сентября того же года на Калужскую кафедру был назначен епископ Стефан (Знамировский), 27 июня 1928 г. ушедший на покой. 12 августа – 12 декабря 1928 г. Калужскую кафедру занимал епископ Павел (Введенский), 1 января 1929 г. – 16 сентября 1930 г. – епископ Сильвестр (Братановский). В марте 1929 г. по распоряжению губисполкома был взорван калужский Лаврентиев монастырь, разрушен монастырский некрополь, где были похоронены почётные граждане Калуги (Малютины, Черновы, Билибины, Золотарёвы и др.), герои войны 1812 г. генералы Карл Фёдорович Багговут и Л.В. Всеволожский, архитекторы Калуги Пётр Романович Никитин, Иван Денисович Ясныгин, Николай Фёдорович Соколов. В Калуге в 1929 г. был закрыт храм во имя св. апостолов Петра и Павла на Пятницком кладбище, в 1930 г. уничтожен Крестовский монастырь. Шли массовые аресты священнослужителей. В начале 1930 г. были сосланы викарий Калужской и Боровской епархии Мосальский епископ Стефан (Виноградов), настоятель мосальского кафедрального собора протоиерей Михаил Полянский и староста Иван Петрович Чернышёв. В 1929–1930 гг. были репрессированы 84 священнослужителя, 18 церковнослужителей, пять церковных старост, восемь монахинь Шамординского монастыря, 14 монахинь обители иконы Божьей Матери «Отрада и Утешение» в посёлке Дугна, четыре монахини Казанского Боголюбивого монастыря, две монахини Тарусского Троицкого монастыря, четыре оптинских инока. В декабре 1930 г. епископом Боровским, временно управляющим Калужской епархией, был назначен Павлин (Крошечкин), который стремился укрепить веру в пастве в годы гонений. Для поддержания религиозного духа народа епископ Павлин ввёл особо торжественные богослужения в воскресные вечера, активно общался с прихожанами. В 1931–1933 гг. были сосланы и расстреляны ещё 83 священнослужителя, 22 церковнослужителя, 13 шамординских монахинь. 28 июня 1931 г. 22 монахини калужского Казанского монастыря вместе с игуменьей Ангелиной (Гуляевой) были сосланы в Казахстан, туда же были сосланы 16 монахинь медынской Скорбященской общины и Свято-Троицкого Тарусского монастыря. В августа 1932 г. в лагерях Северного края оказались десять монахинь Николо-Печерской женской общины во главе со старшей сестрой Екатериной (Авдеевой). К концу 1933 г. репрессии ослабли. В 1934 г. на Калужскую кафедру вступил недавно вернувшийся из заключения епископ Августин (Беляев; 1934–1937 гг.), который сделал всё возможное для оживления церковной жизни в разгромленной епархии.