Ипатиевский монастырь играл значительную роль в Смутное время. В 1608 г. архимандрит Феодосий приезжал «бить челом» к Лжедмитрию II (Тушинскому вору) в связи с тем, что Кострома перешла под власть тушинцев. В 1609 г. в Ипатиевском монастыре укрывались войска Лжедмитрия II во главе с воеводой Никитой Вельяминовым, разбитые у Галича и в Костроме ополчением северных городов (Вологда, Великий Устюг, Тотьма, Солигалич). В течение пяти месяцев Ипатиевский монастырь осаждало ополчение во главе с воеводой Давидом Жеребцовым. В ночь на 25 сентября 1609 г. костромские служилые люди Костюша Мезенцев и Николай Костыгин сделали подкоп под монастырскую стену, взорвали бочонок с порохом, но сами погибли. Часть стены рухнула, осаждающие ворвались в монастырь. По преданию, тушинцы и поляки бежали из Ипатиевского монастыря в сторону Святого озера, на берегу которого их окончательно разбили. Впоследствии в память о сражении на берегу озера была поставлена деревянная, а в конце XVII в. каменная часовня (сохранилась). 21 февраля 1613 г. Земский собор избрал государем Михаила Фёдоровича Романова, укрывавшегося в здании наместнических (бывших келарских) келий монастыря. Существует несколько версий, объясняющих пребывание избранного царя в обители. Так, Иван Васильевич Баженов отмечал, что 21 февраля 1613 г. начался Великий пост, когда «цари и бояре, по благочестивому древнему обычаю, нередко помещались в монастырях для душеспасения, для сохранения или поддержания доброго христианского настроения». Для официального приглашения в Москву к нему направилось «великое посольство», состоявшее из «всех чинов людей», принимавших участие в работе Собора, – бояр, дворян, стрелецких голов, казачьих атаманов, посадских людей. В состав посольства входили настоятели московских Чудова Новоспасского и Симонова монастырей, Архангельского и Благовещенского соборов Московского Кремля, келарь Троице-Сергиева монастыря Авраамий (Палицын) и др. Возглавляли посольство боярин Фёдор Иванович Шереметев и Феодорит, архиепископ Рязанский и Муромский. Вечером 13 марта посольство прибыло в село Селище (напротив Ипатиевского монастыря, на правом берегу Волги; ныне в черте Костромы), а утром 14 марта двинулось по льду через Волгу к обители. Под колокольный звон, раздававшийся со всех храмов города, объединились шествие из Селища с шествием горожан, направлявшихся из Костромского кремля с главной святыней – Фёдоровской иконой Божьей Матери.