По мнению исследователей, в конце жизни император Юстиниан планировал созвать объединительный Собор, который на основе компромиссов, достигнутых в предшествующие годы его правления, в том числе на пятом Вселенском соборе, мог бы устранить раскол между сторонниками и противниками Халкидонского собора. В 566 г., после смерти Александрийского патриарха Феодосия, Иаков Барадей стал неформальным главой антихалкидонитов в империи. Яковитский автор XIII в. Григорий Бар Эвройо наделяет его несуществующим титулом «вселенский митрополит». В течение последующих десяти лет Иаков Барадей участвует во всех важнейших церковных делах Византийской империи, организует многочисленные встречи и диспуты между представителями разных вероучений. В это же время неформальным главой антихалкидонитов Константинополя при содействии Иакова Барадея становится Иоанн Эфесский. После смерти императора Юстиниана император Юстини II (565–578 гг.) возобновил дискуссии между сторонниками и противниками Халкидона, а также встречи сторонников и противников тритеизма среди антихалкидонитов. В Константинополе собрались рукоположённые Иаковом Барадеем епископы и вызванные им с Востока архимандриты монастырей, противники Халкидона. В начале 567 г. был подписан «Синдоктикон», который предусматривал примирение сторон в «тритеистском» споре на основе учения патриарха Феодосия Александрийского. Прения по проблеме Халкидона затягивались, и Иаков Барадей по совету императрицы Софии, жены императора Юстина II, вместе с другими антихалкидонитами обратился к императору с письменным изложением своей позиции. Император Юстин II поручил патрикию Иоанну Коментиолу отправиться с дипломатической миссией в Персию, а по дороге убедить восточных антихалкидонитов согласиться на формулу примирения, предложенную императором. Иаков Барадей отправился на Восток вслед за Иоанном. В 567 г. в городе Каллинике на Евфрате состоялась конференция представителей сирийского монашества и антихалкидонитами. Патрикий Иоанн объявил им желание императора достичь церковного мира и выразил надежду, что обе стороны не станут проявлять чрезмерную строгость, а также зачитал перед собранием эдикт императора Юстина II, которым предусматривались значительные послабления для антихалкидонитов: предлагалось снятие анафемы с Севира Антиохийского, реабилитация всех анафематствованных со времени Кирилла Александрийского и восстановление «Энотикона» императора Зинона в качестве основы для единства церкви. Упоминание Халкидонского собора в документе отсутствовало. Иаков Барадей и некоторые епископы из числа рукоположённых им согласились подписать эдикт императора Юстина II, но в ответ потребовали анафемы дифизитству, введения формулы «из двух природ или ипостасей получилась единая природа или ипостась ставшего плотью Бога Слова», а также осуждения всех, кто не разделял 12 анафематизмов Кирилла Александрийского.