В 62 верстах вниз по течению Ангары во владении Иркутского монастыря находились соляные варницы, устроенные в 1704 г. игуменом Макарием. В 1706 г. завод был отобран в казну, но через 22 года снова возвращён монастырской общине. С 1710 г. по завещанию казачьего десятника Андрея Ошаровского монастырь владел деревней Голоустной с рыбными ловлями на озере Байкал. В 1724 г. к Иркутскому монастырю были приписаны Посольский в честь Преображения Господня монастырь и Братская Спасская пустынь. В 1720 гг. Иркутский монастырь владел 52 дворами, «в них крестьян мужского пола с малолетними 195 душ», к 1755 г. – 464 крестьянами. В первой половине XVIII в. Иркутский монастырь становится духовным центром Восточной Сибири. В 1707 г., когда Иркутск ещё входил в состав Тобольской и Сибирской епархии, монастырь был избран местом пребывания первого епископа Иркутского и Нерчинского викариатства Варлаама (Коссовского), который прожил в обители около трёх лет. С 1710 г., после того как епископ Варлаам «без указу» покинул место своего служения и уехал в Москву, обязанности викария неофициально исполнял настоятель Иркутского монастыря архимандрит Антоний (Платковский). 15 января 1727 г. указом Синода, утверждённым императрицей Екатериной I, была учреждена самостоятельная Иркутская и Нерчинская епархия. 8 сентября 1727 г. надзиратель Тобольского архиерейского приказа Н. Словцов по поручению Тобольского митрополита передал Иркутский монастырь в ведение первого Иркутского архиерея, Иннокентия (Кульчицкого), который поселился в обители. Иркутский монастырь стал центром епархиального управления, а Вознесенский храм – кафедральным собором. Настоятель Иркутского монастыря вместе с протоиереем городского Богоявленского собора входил в состав Иркутской духовной консистории. После кончины Иннокентия (1731 г.; погребён в склепе монастырской Тихвинской церкви) до прибытия нового архиерея управление епархией осуществлял архиерейский приказ, который возглавлял настоятель Иркутского монастыря игумен Паисий (Давыдов). С начала 1755 г. в Иркутском монастыре фиксировались знамения и чудеса, происходившие по молитвам к Иннокентию (Кульчицкому) не только у его гробницы, но и во многих городах России. Письменные свидетельства исцелений по молитвам к святителю поступали в монастырь из Санкт-Петербурга, Москвы, Якутска, Тулы и других мест. В 1764 г. при ремонте деревянной Тихвинской церкви обители обнаружилось, что останки и одежда подвижника сохранились нетленными, несмотря на сырость места захоронения. 11 мая 1783 г. во время пожара в монастыре сгорели все церкви и кельи, лишь деревянная Тихвинская церковь, «заключавшая в себе залог спасения» – мощи святителя Иннокентия, почти не пострадала. После этого чудесного события к мощам стало приходить много паломников, в обители записывались случаи исцеления; к началу XIX в. их накопилось более 80. После освидетельствования мощей, которое в январе и марте 1801 г. в Иркутском монастыре совершили Иркутский епископ Вениамин (Багрянский) и викарий Казанской епархии епископ Свияжский Иустин (Вишневский), в 1803 г. Синод предложил императору Александру I: «...Тело первого епископа Иркутскаго... поставить в церкви Вознесенскаго монастыря... с установлением празднования ему ноября 26-го числа... Всенощныя бдения и молебныя пения... и надлежашую тому святителю службу отправлять, а также и в печатаемыя церковныя книги... внесть позволить».