В феврале 1725 г. по указу Синода духовную миссию в Китай возглавил архимандрит Антоний (Платковский), а Иннокентию было предписано выехать в Иркутск и поселиться в иркутском в честь Вознесения Господня монастыре. Ожидая дальнейших указаний Синода, занимался «обработкою отведённого ему огорода, беседами с посещавшими его инородцами и их детьми». В Иркутске, как и в Селенгинске, по просьбе митрополита Тобольского и Сибирского Антония (Стаховского) Иннокентий рукополагал ставленников во иереи и во диаконы. Для получения сана им следовало бы ехать в Тобольск, но присутствие в Иркутске епископа избавляло их от дальнего путешествия. 18 января 1727 г. Синод издал указ о выделении из Тобольской самостоятельной Иркутской епархии и о назначении Иннокентия на Иркутскую кафедру. Получив указ, в августе 1727 г. Иннокентий возглавил епархию. Первоначально в управление Иннокентия определялись города Иркутск и Нерчинск с уездами, пригороды Удинский и Селенгинский с уездами, иркутский Вознесенский, Посольский в честь Преображения Господня, нерчинский в честь Успения Пресвятой Богородицы и иркутский в честь иконы Божьей Матери «Знамение» и монастыри, т.е. всего 42 церкви и четыре обители. Таким образом, по указу 1727 г. территория епархии была значительно меньше территории соответствующей провинции, лишь в 1731 г., после ходатайства Иннокентия о «приписке к Иркутской епархии дистриктов Ильминск и Якутск», Синод новым указом причислил к ней города Балаганск, Илимск, Якутск, Охотск с уездами, а также Усть-Киренский во имя Святой Троицы, якутский Спасский и Селенгинский монастыри. Первый епископ Иркутский явился «благодатным светильником и духовным собирателем» Восточной Сибири. За короткий срок пребывания на Иркутской кафедре (четыре года десять месяцев) ему удалось заложить основные направления, определившие в дальнейшем самостоятельное развитие церковной жизни новой сибирской епархии. Прежде всего, Иннокентий упорядочил церковно-административное устройство епархии. Учреждённый им в 1727 г. архиерейский приказ (располагался в иркутском Вознесенском монастыре) занимался деловой перепиской с приходами и монастырями, рассмотрением ставленнических и судебных дел, обслуживанием архиерейского хозяйства; здесь собирались все необходимые сведения, отчёты и донесения, отсюда посылались указы и распоряжения по епархии. Первоначально предполагалось, что епархия будет существовать за счёт внутренних средств. Согласно указу Синода 1727 г., каждый из епархиальных храмов и монастырей обязывался вносить ежегодную плату (так называемые данные деньги), размер которой определялся достатком прихода. Но поскольку этих денег не хватало, Иннокентий ходатайствовал об увеличении содержания епархии за счёт казённых средств.