Осенью 1648 г. в окрестностях Речицы, Горваля, Рогачёва, Турова и Мозыря между казаками и польско-литовскими войсками шли ожесточённые бои. Гомель был захвачен отрядами украинского полковника Головацкого. В 1649 г. с помощью горожан Гомель был взят войсками полковника Мартына Небабы. Однако, согласно условиям Зборовского мира (8 августа 1649 г.), войска литовского гетмана Януша Радзивилла вновь заняли Гомель и соседний с ним Чичерск. В 1651 г. Гомель отбил два приступа казаков Мартына Небабы. Во время Русско-польской войны 1654–1667 гг. Посожье также было театром боевых действий между польскими войсками и казаками. 13 августа 1654 г., после длительной осады, Гомель сдался войскам гетмана Ивана Никифоровича Золотаренко. Этому способствовал обстрел замка казаками из пушки, установленной в Спасской церкви на посаде. Под контроль казаков и московских войск в Посожье также перешли Речица, Жлобин, Стрешин и Рогачёв. В 1660 г. царь Алексей Михайлович пожаловал Гомель «с волостью и уездом и всеми угодьями» Василию Золотаренко, брату погибшего гетмана. После возвращения по Андрусовскому перемирию (1667 г.) Гомеля в состав Речи Посполитой город был пожалован Михаилу Казимиру Радзивиллу, в нём восстановили сожжённый деревянный замок. В конце XVII в. город стал владением князей-католиков Чарторыйских. В начале XVIII в. Гомель был расширен за счёт Спасской слободы, находившейся на правом берегу Сожа, где жили преимущественно старообрядцы. В 1737 г., после пожара, гомельский староста князь Михаил Васильевич Чарторыйский построил в городе новый замок. В 1700–1721 гг. в Гомеле стояли русские войска. Местное население активно помогало в борьбе со шведами, особенно своевременной стала его помощь царю Петру I в период битвы при Лесной (1708 г.). В XVIII в. Гомельское староство включало три волости: Засожскую, Локутскую и Предсожскую (население Гомеля насчитывало около 5 тыс. человек). В XVIII в. на гомельских землях не ослабевало преследование православных со стороны католиков и униатов. В 1717 г. была передана иезуитам Никольская церковь (заново выстроенная после пожара в 1701 г.), затем храм перешёл к униатам, основавшим при нём монастырь. В 1730–1740 гг. перешли униатам церкви в окрестностях Гомеля: в сёлах Шерстин, Радуга, Бартоломеевка, Новосёлки (современный Ветковский район), в селе Холочье (современный Чечерский район), в селе Кузьминичи (современный Добрушский район). В первой половине XVIII в. не было удовлетворено ни одно ходатайство православных о строительстве в Гомеле храмов. В 1768 г. в Гомеле был сооружён деревянный костёл в честь Вознесения Девы Марии (не сохранился). 1740–1750 годы отмечены рядом восстаний в Посожье, зачастую имевших характер протеста православных против притеснений со стороны католиков: в 1743 г. произошло выступление жителей села Любячи Мозырского повета против панов Кембровских, в 1745 г. – выступление жителей Горваля против католического Виленского капитула, владевшего Горвалем, в 1754–1756 гг. против властей Виленского капитула восставали крестьяне Каменецкой и Стрешинской волостей (центром сопротивления стало село Словечна). Возрождение православия на белорусских землях (в том числе в Посожье) связано с деятельностью Могилёвского епископа Георгия (Конисского). Во время его управления Могилёвской кафедрой (1755–1795 гг.) были открыты православные школы в Быхове, Гомеле (начала работу в 1781 г.), Мстиславле, Орше, Рогачёве и других белорусских городах. Во второй половине XVIII в. в Гомельском повете было построено около 14 православных церквей.