Перу Епифания принадлежит опубликованное в Москве в 1680 г. «Сказание от Божественных писаний, яко о святых, в небе сущих, не достоит молитися». В поучениях книжник часто обращается к свидетельствам св. отцов, цитаты в сборниках его произведений приведены по-гречески (по-видимому, Епифаний, проповедуя, произносил славянский перевод, а греческий текст записывал для точности). Тексты из Священного Писания он обычно цитирует в своём переводе. Епифаний, как полагают исследователи, составлял службу небесному покровителю царя Алексея Михайловича Алексию, человеку Божию: в сборнике его сочинений из Исторического музея приведены тропари канона святому. В сборнике сочинений и переводов Епифания из Исторического музея среди других статей помещено «Житие милостиваго мужа Феодора званием Ртищева», возможно, также принадлежащее перу учёного монаха. Епифаний участвовал в Соборе, созванном в 1660 г. по инициативе царя Алексея Михайловича для разрешения кризиса высшего управления Русской церковью. Кризис стал следствием действий Никона, в июле 1658 г. из-за личного конфликта с царём оставившего патриаршую кафедру, но отказывавшегося уступить кому-либо управление церковью. Собор открылся 16 февраля 1660 г. До 27 февраля делали выписки из канонических правил, после чего отцы Собора посчитали возможным вместо добровольно оставившего престол Никона избрать другого патриарха. В ответ на это решение царю была подана докладная записка, автором которой считается Епифаний. В записке высказывалось мнение, что суд над Никоном может совершить только Константинопольский патриарх, а Собор русских архиереев неправомочен это сделать. Выход из положения автор записки видел в возвращении Никона на кафедру или, если это окажется невозможным, в избрании нового патриарха при сохранении за Никоном архиерейского сана. Для разрешения противоречий царь пригласил на Собор греческих архиереев, которым было предложено сделать выписки из греческих канонических сборников, относящиеся к «делу Никона». Опираясь на 16-е правило Двукратного Собора и толкование этого правила Матфеем Властарем («безумно убо есть епископства отрещися, держати ж священства... который архиерей отречётся престола своего и стада своего да обнажится абие и священства»), Собор греческих и русских архиереев постановил лишить Никона патриаршего сана, «архиерейства, и чести, и священства». Епифаний подписал соборное постановление, однако, не соглашаясь с ним, вскоре подал царю заявление о том, что он не нашёл в греческих правилах тех текстов, на которые ссылались сторонники лишения Никона сана, и что он отказывается от своей подписи. Позиция Епифания в данном вопросе в отличие от позиции его оппонентов исследователям представляется необоснованной. Во-первых, греки на Соборе точно цитировали канонические установления.