По оценкам начала XIX в., Синай посещало не больше 60–80 человек в год, главным образом, египетских греков. Кроме того, каждое лето в монастырь приходили христиане из Эт-Тура, который размещались с семьями в монастырском саду. Зимой 1517 г. Египет был завоёван султаном Селимом I и вошёл в состав Османской империи. Политические потрясения не обошли стороной монастырь великомученицы Екатерины – султан обязал братию выплатить 2 тыс. золотых на покрытие военных расходов. Иноки, разорённые прежними поборами и преследованиями мамлюков, не могли больше удерживать монастырь. В большинстве своём они покинули обитель и переселились на её Каирское подворье, откуда в ноябре 1517 г. писали Московскому великому князю Василию III Ивановичу, прося денежной помощи. Эти сведения подтверждает один из европейских путешественников, который застал в 1518 г. монастырь великомученицы Екатерины почти пустым. Само Каирское подворье не пострадало во время штурма города османами, т.к. оказалось в зоне действий морейского контингента османской армии, набранного из православных христиан. Бей, возглавлявший морейский отряд, выставил охрану вокруг подворья, а позже содействовал встрече делегации синайских монахов с султаном Селимом. Монахи предъявили султану апокрифическую грамоту Мухаммада о привилегиях монастыря, на основании которой получили фирман о подтверждении всех своих прав и льгот. Если это предание соответствует действительности, то, как полагают исследователи, сама грамота, приписываемая Мухаммаду, была изготовлена именно в это время. Ни одна из петиций синаитов айюбидского и мамлюкского времени, равно как и указы египетских султанов о привилегиях монастырю великомученицы Екатерины, не содержит упоминаний о грамоте Мухаммада. Впрочем, аналогичные фирманы османских султанов также ссылаются не на волю Мухаммада, а на положения мусульманского права и указы прежних правителей. Османы гарантировали монастырю неприкосновенность его имущества на Синае, в Египте и других местах, беспошлинный провоз монастырских грузов через все порты, беспрепятственный сбор милостыни и невмешательство в монастырские дела. К османскому времени монастырь великомученицы Екатерины утратил многие из своих владений, упоминавшихся в булле Григория IX: Фейран, 10 миль красноморского побережья и другие земли. Однако во владении монастыря великомученицы Екатерины ещё оставались несколько садов в оазисах, прилегающих к монастырю, и огромная финиковая роща в Эт-Туре. Авторы XVI–XIX вв. упоминают до дсятка малых монастырей, часовен и подворий, разбросанных вокруг монастыря великомученицы Екатерины. Почти все они были покинуты, за исключением монастыря Сорока мучеников в долине Леджа.