По словам Кирилла Иерусалимского, наложение крестного знамения является исповеданием Распятого: «...С дерзновением да изображаем рукою знамение креста на челе и на всём: на хлебе, который вкушаем; на чашах, из которых пьём; да изображаем его при входах, при выходах, когда ложимся спать и встаём, когда находимся в пути и отдыхаем. Он великое предохранение, данное бедным в дар и слабым без труда. Ибо это благодать Божия, знамение для верных и страх для злых духов, потому что посредством оного победил Он их, изведши в позор со дерзновением. Когда увидят они крест, то вспоминают Распятого. Они боятся сокрушившего главы дракона». Настоящий панегирик крестному знамению составил Иоанн Златоуст: «...Все непрестанно полагают знамение креста на благороднейшей части своего тела и носят каждодневно это знамение изображённым на челе своём, как на столпе. Оно блистает на священной трапезе, при рукоположении священников и вместе с телом Христовым на тайной вечере, всюду можно видеть его возносящимся: на домах, на торжищах, в пустынях, на дорогах, на горах, в пещерах, на холмах, на море, на кораблях, на островах, на ложах, на одеждах, на оружии, в чертогах, на пиршествах, на золотых и серебряных сосудах, на драгоценных камнях, на стенных картинах, на теле больных животных, на теле одержимых демонами, на войне, в мире, днём и ночью, в пиршественных собраниях и в келлиях подвижников; так для всех стал вожделенен этот дивный дар, исполненный неизреченной благодати!». В богослужении начиная с III в. крестное знамение используется как священнослужителями при совершении таинств, так и всеми верными в определённые моменты службы. Уже Ориген сообщает о крестном знамении перед началом молитвы и чтения Священного Писания. Во многих традициях встречается наложение «печати» на чело оглашаемых при подготовке к принятию крещения или в качестве послекрещального «signatio» на новокрещёных. Авторы IV–V вв. сообщают об обязательном наложении христианами крестного знамения при вынужденном входе в языческий храм или синагогу: «Как войдёшь ты в синагогу? Если запечатлеешь лицо своё [крестным знамением], тотчас убежит вся вражеская сила, обитающая в синагоге; а если не запечатлеешь, то уже при самом входе ты бросишь своё оружие, и тогда диавол, нашедши тебя беззащитным и безоружным, причинит тебе множество зла». Особое внимание наложению крестного знамения при переходе из одного помещения в другое внутри монастыря или храма уделялось в ирландской монашеской традиции (епитимии за неналожение крестного знамения исследователи встречают в ирландских монашеских уставах). Особое значение имело наложение крестного знамения перед трапезой. Как на Востоке, так и на Западе исследователи встречают истории о чудесном спасении при угрозе отравления ядом. Иоанн Мосх говорит, что Иулиан Бострский трижды крестообразно осенил перстом чашу со словами: «Во имя Отца и Сына и Святого Духа» и, выпив тайно подмешанный яд, остался невредим. Венедикт Нурсийский, которого также хотели отравить, «простерши руку, сделал над сосудом знамение креста, и сосуд, долго до того времени бывший в употреблении, так расселся от этого знамения, как будто бы вместо [наложения знамения] креста святой муж бросил в него камень».