24 июня 1818 г. епископом Екатеринославским, Херсонским и Таврическим Иовом (Потёмкиным) был пострижен в монашество с именем Макарий, 25 июня рукоположён во диакона, а 28 июня – во иерея и указом Синода причислен к братии Киево-Печерской лавры. В Екатеринославе (ныне Днепр) Макарию (как и другим выпускникам Санкт-Петербургской духовной академии) необходимо было проводить осуществлявшуюся тогда реформу духовного образования, которая не всегда принималась на местах, вводить новые программы и уставы. Сложные, порой конфликтные отношения молодого инспектора с руководством семинарии и сослуживцами, неудовлетворённость административной деятельностью послужили причиной того, что весной 1820 г. Макарий подал прошение об увольнении с должности инспектора. Только благодаря ходатайству архиепископа Ярославского и Ростовского Филарета (Дроздова) 20 февраля 1821 г. последовал указ Синода о назначении Макария ректором Костромской духовной семинарии. 20 апреля 1821 г. Макарий прибыл в Кострому, через три дня вступил в должность. 21 декабря того же года епископом Костромским и Галичским Самуилом (Запольским-Платоновым) возведён в сан архимандрита. Одновременно Макарий был назначен настоятелем второклассного костромского Богоявленско-Анастасиина монастыря, в котором с 1814 г. располагалась семинария. «Труды по семинарии съедают меня, изнемогаю в силах телесных и душевных», – признавался он в письме екатеринославскому священнику Иоанну Герболинскому 27 ноября 1822 г. При этом Макарий руководил большими ремонтно-строительными работами в обители (в частности, юго-западная башня была перестроена в двухэтажную церковь Смоленской иконы Божьей Матери). Взаимоотношения и с правящим архиереем, и с находившимися под его начальством педагогами у Макария складывались непросто. Епископ Самуил (Запольский-Платонов) писал о Макарии: «При строгой, прямо монашеской жизни и честном поведении часто примечается задумчивым, часто вспыльчивым. Подвержен частым припадкам. Крайне слабогласен. К продолжению должностей впредь кажется малонадёжным». 29 апреля 1824 г. Макарий подал в Синод прошение об увольнении на покой в Киево-Печерскую лавру, 12 августа того же года получил указ об отставке, но только 28 декабря 1824 г. смог покинуть Кострому. На пути в лавру Макарий посетил Саровскую в честь Успения Пресвятой Богородицы пустынь, больше двух часов беседовал с преподобным Серафимом Саровским. В 1841 г., находясь в Улале (ныне город Горно-Алтайск), в центральном стане Алтайской духовной миссии, он писал благотворительнице миссии П.П. Глебовой-Стрешневой: «Пришло на память мне изречение, которым угостил меня блаженной памяти отец Серафим, когда Провидение Божие привело меня в 25 году в Саровскую общину. “Добро добра добрейши» (или добрее, т.е. лучше), – говорил старец”».