Исследователи отмечают, что об истории церковной епархии Мистры сведения немногочисленны. До середины XIII в. территория будущего города входила в состав епархии Лакедемона, которая известна исследователям с середины V в. в составе митрополии Эллады с центром в Коринфе. В XI в. епархия была возведена в ранг митрополии. В XIII в. в связи с кризисом в Лакедемоне митрополиты переселились в строившуюся в это время Мистру. В поздневизантийское время в Мистре митрополиты играли второстепенную роль, они крайне редко упоминались в письменных источниках, часть из них известны исследователям только по печатям. Их влияние на развитие Мистры намного уступало той роли, которую здесь играли императорские и другие знатные византийские фамилии. В период с конца XIII в. и до середины XV в. исследователям известны следующие митрополиты, чья резиденция находилась в Мистре: Иоанн (около 1283 – 1285 гг.), Никифор Мосхопул (между 1289 и 1316 гг.), Григорий Вутас (упоминается в 1324 г.), Нил (около 1340 – 1341 гг.), Григорий (упоминается в 1382 г.), Неофит (упоминается в 1393–1394 гг.), Нил (упоминается в 1409 г.), Мефодий (1437–1439 гг.). В настоящее время Мистра входит в состав Монемвасийской и Спартанской митрополии Элладской православной церкви. В османскую эпоху Мистра стала административным центром Пелопоннесского санджака; в бывшем дворце деспотов жили турецкие паши. Церковь Святой Софии была превращена в мечеть. Мистра сохраняла значение небольшого экономического центра для местного аграрного края. Однако с падением византийской власти из Мистры выехали все знатные греческие семьи, и культурная жизнь города почти замерла, его экономические связи сократились. Тюркизация почти не коснулась Мистры; население города всегда оставалось преимущественно греческим. В начале XVIII в., по сведениям венецианцев, в Мистре проживали около 40 – 42 тыс. человек. Длительная эпоха османского правления с 1460 по 1821 гг. была временем стабильности для Мистры. За это время лишь трижды военные действия проходили вблизи города. В 1464 г. в ходе венециано-турецкой войны Мистру осаждало войско герцога Сиджизмондо Малатесты; город был взят венецианцами, но турки удержали цитадель, и вскоре венецианцы вынуждены были уйти из Мистры. С собой в Италию Сиджизмондо Малатеста увёз останки Георгия Гемиста Плифона и поместил их в соборе в Римини. В 1687 г. в ходе очередной войны с Османской империей венецианцы под командованием дожа Франческо Морозини вновь захватили Мистру вместе со всем Пелопоннесом, Аттикой и несколькими островами Эгейского моря.