С 1420 гг. давление турок на Морею вновь возросло. В 1423 г. страна пострадала от вторжения турецкого полководца Турхан-бега, присланного султаном Мурадом II, но исследователям неизвестно, была ли разграблена в это время Мистра, или столицу византийцам удалось отстоять. В 1427 г. Мистру посетил императора Иоанн VIII, который прибыл сюда, чтобы возглавить войну против латинских владений в Эпире. В конце 1420 гг. в Мистре проживали уже большинство членов династии Палеологов, в том числе сыновья императора Мануила II, кроме Андроника и Иоанна VIII. Они распределили между собой морейские земли как свои феодальные владения. В 1437 г. произошёл конфликт за право управления Мистрой между Феодором II и Константином XI Палеологом Драгашем. Открытое военное столкновение удалось предотвратить вмешательством императора Иоанна VIII, который подтвердил права Феодора II, а Константину XI выделил во владение Селимврию (ныне Силиври, Турция). В 1443 г. переговоры о распределении уделов были возобновлены, и в результате Константин XI получил Мистру в обмен на передачу Селимврии Феодору II. Попытки Константина XI вести активную завоевательную политику в Греции в 1444–1445 гг. были вскоре пресечены османским султаном Мурадом II. Турки потребовали от Константина XI покинуть все завоёванные города, а в ответ на его отказ направили в Морею своё войско. В 1446 г. войска Константина XI были разгромлены в битве на Истме, а страна была опустошена и фактически распалась. Мистра потеряла свои владения за пределами Пелопоннеса, а сам деспот признал себя данником османов. 6 января 1449 г. в Мистре в храме монастыря Митрополия Константин XI был объявлен новым византийским императором; вскоре он отправился в Константинополь. Власть в Мистре перешла к младшим братьям Константина XI Фоме и Димитрию Палеологам; формально сюзереном в Мистре считался младший из них, Димитрий. После падения Константинополя в 1453 г. в Мистре воцарился хаос. И Димитрий, и Фома намеревались сразу бежать в Италию, но Мехмед II Фатих пообещал им сохранить их владения. Однако в Морее в течение двух лет не утихало восстание албанских наёмников и местных крестьян против обоих Палеологов, которое поддерживала семья Кантакузинов. Затем Фома Палеолог также поднял мятеж против брата и одновременно против турок. Междоусобная война продолжалась несколько лет. 30 мая 1460 г. войска Мехмеда II захватили Мистру штурмом и разграбили город.