Расцвет города, ставшего крупным торговым, административным и военным центром, пришёлся на конец I в. – середину III в.; население Колонии достигало 20 тыс. человек. В III в. город пострадал от нападений германских племён (главным образом, франков), часто пересекавших границы империи в низовьях Рейна (крупные вторжения происходили в 261 г. и в 270 гг.). В силу стратегического положения и военного значения Колония неоднократно становилась центром восстаний против власти Рима; в 260–274 гг. город был столицей основанной узурпатором Марком Кассианием Латинием Постумом независимой Галльской империи (Imperium Galliarum). В первой половине IV в. относительная политическая стабильность способствовала возобновлению строительной деятельности в городе. При императоре Константине I Великом (около 315 г.?) были восстановлены укрепления на правом берегу Рейна (крепость Дивиция (ныне Дойц, в черте города Кёльн)), к ним был подведён каменный мост через реку. Во второй половине IV в. и в V в. город неоднократно подвергался нападениям франков и других германских племён. Убийство римского военачальника Аэция (454 г.) и ослабление императорской власти привели к бегству римского населения из Северо-Восточной Галлии и Германии. К 459 г. Колония была захвачена рипуарскими франками, которые сделали город своей столицей. О христианах в римской Колонии сохранились отрывочные сведения. Согласно археологическим данным, христианская община возникла к началу IV в. Первым епископом, о котором сохранились достоверные сведения, был святой Матерн (по преданию, до приезда в Колонию он возглавлял христианскую общину города Треверы (ныне Трир, Германия)). Матерн присутствовал на Соборах в Риме (313 г.) и Арелате (ныне Арль, Франция) (314 г.); в перечне епископов города Колония, составленном в IX в., его имя стоит первым. По средневековому преданию, епископ Матерн основал храм святого Петра (на месте ныне существующего кафедрального собора), но эти данные не находят подтверждения. В перечне епископов преемником святого Матерна назван Евфрата, низложенный участниками Собора в Колонии (346 г.; акты Собора представляют собой позднейшую компиляцию) за приверженность арианству. Более достоверными исследователи считают сведения о его преемнике святом Северине, который, по свидетельству Григория Турского, был другом святого Мартина, епископа города Туроны (ныне Тур, Франция), и впоследствии почитался как один из святых покровителей города. В IX–X вв. было составлено Житие святого Северина, согласно которому епископ якобы провёл последние годы жизни в городе Бурдигала (ныне Бордо, Франция). Эта легенда могла возникнуть из-за смешения имён святого Северина, епископа Колонии, и святого Северина, епископа Бурдигалы (ум. около 420 г.). По археологическим данным, в IV–V вв. в Колонии началось строительство монументальных христианских храмов, которые первоначально сооружались на кладбищах, за пределами городских стен. Согласно Житию святого Северина, епископ освятил храм во имя святых Корнелия и Киприана, ставший усыпальницей епископов. У исследователей нет сведений о том, было ли посвящение святым Корнелию и Киприану изначальным; с IX в. храм известен исследователям как церковь святого Северина.