Как правило, Сарские епископы принимали участие во всех архиерейских хиротониях, в московских церковных Соборах, в освящении соборов и наиболее значимых церквей в Москве, сослужили митрополиту, а во время болезни или после его кончины до выбора нового предстоятеля выполняли функции митрополичьего (патриаршего) местоблюстителя. Епископ Прохор в 1489–1490 гг., во время почти полуторагодичного вдовства митрополичьей кафедры после кончины митрополита Геронтия, исполнял, по мнению исследователей, функцию местоблюстителя (раньше, в 1487 г., ему отправил грамоту о ереси жидовствующих Новгородский епископ Геннадий (Гонзов), очевидно, потому, что епископ Прохор находился в Москве и мог способствовать созыву Собора на еретиков). Сарский епископ Досифей (Забела) в первой трети XVI в. был близким сотрудником митрополита Даниила, полностью разделял его позицию по всем церковным и общественным вопросам (например, о втором браке великого князя Василия III Ивановича, об осуждении Максима Грека и Вассиана (Патрикеева)). Постриженики Иосифова Волоколамского в честь Успения Пресвятой Богородицы монастыря епископы Савва (Чёрный) и Нифонт (Кормилицын) были, по мнению исследователей, викарными архиереями при митрополите св. Макарии (1542–1563 гг.), виднейшем представителе иосифлянского направления. Близкое сотрудничество митрополита и его викарного епископа проявилось в 1586 г., когда Сарский епископ Варлаам поддержал митрополита Дионисия, обличившего Бориса Фёдоровича Годунова перед царём Фёдором Ивановичем. Оба иерарха были лишены своих кафедр, Варлаам был сослан в новгородский Антония Римлянина в честь Рождества Богородицы мужской монастырь. Особый статус Сарских епископов был подтверждён на Соборе в 1551 г. (см. «Стоглав»): «А в которое время митрополиту не поможетца, и он в свое место повелевает судити архимандритов, и игуменов, и игуменей, и протопопов, и весь священнический и иноческий чин в духовных делех Сарскому и Подонскому владыце со всеми архимандриты и игумены соборне по тем же священным правилом». После учреждения Московского патриархата в 1589 г. Сарский и Подонский епископ Геласий был возведён в сан митрополита с правом заведования делами Патриаршей области. Митрополит Геласий в 1591 г. отпевал в Угличе царевича св. Дмитрия Ивановича, участвовал в следствии по делу о его убийстве. К началу XVII в. подворье Сарских и Подонских епископов имелось в Московском Кремле – рядом со Спасскими воротами, напротив Чудова в честь Чуда архангела Михаила в Хонех мужского монастыря. В Смутное время Крутицкую кафедру занимал митрополит Пафнутий (1605–1611 гг.), бывший архимандрит Чудова монастыря, который в 1605 г. свидетельствовал о Лжедмитрии I как о сыне Ивана IV Васильевича Грозного, впоследствии способствовал восшествию на престол Висилия Ивановича Шуйского и, как полагают исследователи, был одним из претендентов на Патриарший престол. Сарский и Подонский митрополит Иона (Архангельский) после кончины патриарха Ермогена был местоблюстителем Патриаршего престола с декабря 1613 г. по июнь 1619 г., в 1620 г. осуждён на церковном Соборе в Москве за то, что настаивал на присоединении католиков и протестантов к православию через миропомазание, а не через перекрещивание.