Хотя к началу XVI в. Фома Каэтан приобрёл репутацию талантливого богослова-томиста, он не имел ни связей в руководстве Ордена доминиканцев, ни влиятельных покровителей, которые могли бы способствовать его церковной карьере. Его скромное положение в иерархии Ордена изменилось после того, как влиятельный римский кардинал Оливьеро Караффа (1430–1511 гг.), архиепископ Неаполитанский и кардинал-протектор Ордена доминиканцев, предложил кандидатуру Фомы Каэтана на должность генерального прокуратора, т.е. представителя Ордена в Римской курии. Исследователи полагают, что выбор кардинала был связан с его интересом к научным успехам Фомы Каэтана; на это косвенно указывает то обстоятельство, что после прибытия в Рим в начале 1501 г. Фома Каэтан при участии Оливьеро Караффы сразу же получил место профессора теологии в папском университете Сапиенца. 30 мая 1501 г. в Риме состоялось заседание генерального капитула доминиканцев, на котором новым генеральным магистром Ордена был избран Винченцо Банделло (ум. в 1507 г.), а прокуратором утверждён Фома Каэтан. Назначение в Римскую курию Фома Каэтан получил в конце понтификата папы Александра VI (1492–1503 гг.; мирское имя – Родриго Борджа). Хотя Фома Каэтан занимал высокий пост в Риме, он не входил в круг приближённых папы. По мнению исследователей, их контакты были лишь официальными и весьма редкими; в бумагах Александра VI не сохранилось ни одного документа, адресованного Фоме Каэтану. В Риме Фома Каэтан вёл скромную монашескую жизнь, большую часть времени у него отнимали административные заботы и преподавание теологии в университете. Фома Каэтан также активно работал над комментарием к «Сумме теологии», первую часть которого завершил весной 1507 г. (издание вышло с посвящением покровителю Фомы Каэтана кардиналу Оливьеро Караффе). По обычаю того времени, римские прокураторы всех монашеских Орденов (или их представители) были обязаны в воскресные дни Адвента и Великого поста поочерёдно выступать за богослужением перед папой и кардиналами с публичными проповедями. Сохранились записи пяти таких проповедей Фомы Каэтана. Проповеди «О силе богопочитания и действии молитв» («De vi cultus divini et orationis efficacia»), «О соединении Слова с человеческой природой» («De unione Verbi cum natura humana») и «О причине и происхождении зла» («De causa et origine mali») были произнесены перед папой Александром VI в первые воскресенья Адвента 1501 и 1502 гг. и св. Четыредесятницы 1502 г.; проповеди «О бессмертии душ» («De immortalitate animarum») и «О том, каким образом души страдают от плотского огня, и о муках тел [в аду]» («De modo quo animae patiantur ab igne corporeo et de corporum cruciatu») – перед папой Юлием II (1503–1513 гг.; мирское имя – Джулиано делла Ровере) в первые воскресенья Адвента 1503 и 1504 гг. С точки зрения содержания проповеди, по мнению исследователей, представляют собой краткие богословско-нравственные размышления общего характера, соотносящиеся с читавшимися за богослужением текстами Священного Писания. Разрабатывая в них традиционные для христианских проповедников темы Боговоплощения, добра и зла, греха и благодати, духовно-нравственной жизни и посмертной участи, Фома Каэтан искусно соединял точные дефиниции томизма со свойственным гуманизму вниманием к внутреннему миру человека и его положению в мироздании.