Иоанн Кантакузин в «Истории» упоминает, что именно после смерти Исидора у него с супругой впервые появилось серьёзное намерение передать власть Иоанну V и удалиться в монастырь св. Мамы вместе с лучшими друзьями: Николаем Кавасилой и Димитрием Кидонисом. Но возникший конфликт между архонтами Фессалоники пробудил надежды Иоанна VI Кантакузина на переход города под его власть и заставил его выступить в поход вместе с Иоанном V, сыном Матфеем и османской конницей Сулеймана (сына эмира Орхана). Фессалоника находилась под управлением назначенных Иоанном V архонтов Андрея Палеолога и Алексея Метохита Палеолога. В 1349 г. архонты отказались принять Григория Паламу на митрополичью кафедру, поскольку не признавали Иоанна VI Кантакузина законным императором и не принимали его ставленников. Однако вскоре, ввиду нарастающей сербской опасности, Алекcей Метохит сам обратился к Иоанну VI Кантакузину за помощью. В начале похода турки внезапно были отправлены в Малую Азию распоряжением Орхана, а Иоанн VI Кантакузин был вынужден нанять 22 пиратских судна для усиления своей армии. Григорий Палама вскоре занял Фессалоникийскую кафедру, хотя полного контроля над городом Иоанн VI Кантакузин добиться всё же не удалось. Разгоревшийся в 1350 г. между Генуей и Венецией военный конфликт привёл к блокаде Галаты венецианско-арагонским флотом весной 1351 г. Подозревая Иоанна VI Кантакузина в содействии венецианцам, галатцы начали обстрел Константинополя из метательных орудий. Византия была вынуждена вступить в войну на стороне Венеции; на стороне Генуи выступил эмир османов Орхан. Но 13 февраля 1352 г. венецианский флот был разгромлен, и Византия оказалась лицом к лицу с могущественной Генуей. Взять укрепления Галаты византийцы были не в состоянии и подписали мирный договор, который фактически поставил подвоз продовольствия в столицу под полный контроль Генуи. Эти события, которые современниками непосредственно связывались с правлением Иоанна VI Кантакузина, значительно подорвали его авторитет в столице. 27 мая 1351 г. в Константинополе открылся Собор под председательством Иоанна VI Кантакузина и патриарха Каллиста I, который должен был решить вопрос о православии учения Григория Паламы. В результате богословие Григория Паламы было признано православным и согласным с учением отцов церкви и был обнародован соборный томос. В 1352 г. Иоанн V был отправлен из столицы в Дидимотих. С новой силой разгорался конфликт между Палеологами и Кантакузинами. Иоанн V, побуждаемый к войне Стефаном IV Душаном и венецианцами, недовольными миром Иоанна VI Кантакузина с Генуей, получил от Венеции деньги для войны с Иоанном VI Кантакузином на условиях уступки острова Тенедоса. Иоанну VI Кантакузину удалось погасить конфликт при посредничестве Анны Савойской; Иоанну V в удел был дан Дидимотих, а Матфею Кантакузину – Адрианополь.