Бесчинства турецких пиратов заставили Византию в августе-сентябре 1332 г. образовать морской союз с Венецией и иоаннитами Родоса. 8 марта 1334 г. по инициативе Римского папы Иоанна XXII в Авиньоне было достигнуто соглашение о создании морского антитурецкого союза с участием Венеции, Византии, госпитальеров, Кипра и Папского престола. В этом политическом контексте с новой силой возник вопрос о возобновлении полемики об унии Римско-католической и Восточной церквей. В 1334 г., несмотря на сопротивление Константинопольского Священного Синода, Иоанн Кантакузин добился поставления на Константинопольский патриарший престол Иоанна XIV Калеки (1334–1347 гг.), входившего в круг его приближённых. Антитурецкий союз распался уже в 1335 г., после захвата генуэзцами византийского Лесбоса. В августе 1335 г. Андроник III и Иоанн Кантакузин были вынуждены начать войну против генуэзцев, напав на их крепости на Лесбосе и в Фокее. Поскольку генуэзцы на Лесбосе захватили в плен сыновей турецкого эмира Сарухана, Иоанн Кантакузин заключил тайный союз с эмирами Саруханом, Хидином и Умуром. Исследователи полагают, что в 1337 г., во время совместного похода византийцев и турок против албанцев, на Балканах завязались дружеские отношения между Иоанном Кантакузином и Умуром. По просьбе Иоанна Кантакузина Умур освободил от дани христианское население Филадельфии (Малая Азия). С этого времени в византийской политике становится преобладающей протурецкая ориентация, делается ставка на союз с Османами и их вассалами. Поводом к гражданской войне 1341–1347 гг. явился вопрос об опеке над малолетним императором Иоанном V Палеологом (род. в 1332 г.) после внезапной смерти Андроника III 15 июня 1341 г. Своё право на опеку Иоанн Кантакузин обосновывал родственными отношениями с усопшим императором (претендуя тем самым на главенство над всем родом Палеологов), своим статусом соправителя, который якобы пожаловал ему Андроник III de facto через возложение на Иоанна Кантакузина царских одеяний. Но, в первую очередь, Иоанн Кантакузин рассчитывал на богатства своего клана. Пост великого доместика не давал ему никаких выгод и не прибавлял авторитета, т.к. армией командовал сам император (хотя в «Истории» Иоанн Кантакузин всячески преувеличивает свои военные подвиги). В отличие от Иоанна Кантакузина Алексей Апокавк не только лично командовал созданным им (частью на собственные деньги) флотом, но и пользовался поддержкой многочисленных моряков. Как распорядитель казны Апокавк обладал наличностью для найма войск, в то время как богатства клана Кантакузинов, заключавшиеся в недвижимости, можно было легко конфисковать. Андроник III не оставил ясного распоряжения об опеке, а императрица Анна к этому времени настолько возненавидела Феодору Кантакузину, что мечтала от неё избавиться любым способом, панически опасаясь тайных убийц.