Иоанн VI Кантакузин оказался в двусмысленной ситуации, т.к. после окончания гражданской войны в Византии западный союз продолжал войну против Умура (погиб в бою в 1348 г.) и под угрозой атаки латинян на Константинополь Византия была вынуждена к ним присоединиться. В хрисовуле к папе Клименту VI от 22 сентября 1347 г. Иоанн VI Кантакузин оправдывает свою прежнюю политику, утверждает, что якобы не искал союза с турками, но был к тому вынужден, одобряет планы Крестового похода против турок и готов к нему присоединиться. Вернер оценивает Иоанна VI Кантакузина как опытного политического тактика, озабоченного «заключением византийско-тюркского союза против генуэзцев и османов», который обещал Западу участие в коалиции против турок и при этом тайно сотрудничал с Умуром, ведя двойную игру. Наиболее острая проблема, вставшая перед Иоанном VI Кантакузином, – снабжение столицы хлебом из Северного Причерноморья. В целях безопасности государства он снизил ввозные пошлины на продовольствие и прекратил раздачу откупов генуэзцам, а осенью 1347 г. созвал на константинопольском ипподроме народное собрание для одобрения новых налогов на строительство флота, которые подрывали его авторитет в народе. Начавшееся строительство флота спровоцировало нападение генуэзцев общины Галаты на верфи 15 августа 1348 г. и вызвало «галатскую войну». 1 октября 1348 г. Иоанн VI Кантакузин вновь созвал народное собрание, чтобы получить одобрение «демоса» на продолжение строительства флота и войну с Генуей. Прямые обращения к народу свидетельствуют о том, что собственные ресурсы власти Иоанн VI Кантакузин фактически исчерпал. В 1348 г. он отправил посольство Георгия Спанопула и Николая Сигера в Авиньон к папскому двору для переговоров об унии церквей, а в 1349 г. принял в Константинополе двух папских легатов, т.к. папская курия вместе с Венецией поддерживала усилия Иоанна VI Кантакузина по ликвидации генуэзской монополии на торговлю в Причерноморье. «Галатская война» закончилась поражением византийского флота 5 марта 1349 г. и подтверждением всех торговых привилегий Генуи. Генуэзцы превратили Галату в неприступную крепость и фактически контролировали Золотой Рог. После смерти патриарха Исидора в феврале 1350 г. Иоанн VI Кантакузин в надежде обрести мир в церкви предложил сан патриарха Никифору Григоре, но тот решительно отказался пойти на компромисс и с помощью учеников продолжал активную агитацию против паламизма. Патриархом стал настоятель афонского монастыря Ивирон ученик Григория Синаита Каллист, который также безуспешно пытался найти компромисс с Никифором Григорой.